青春期PCOS的治疗

东莞市人民医院

生殖中心               王彬

PCOS

PCOS：卵巢功能失调的一种综合征.

生育年龄妇女发生率4-12%，发病率最高内分泌疾病

不孕症、功能失调性出血、内膜癌、肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压、可能的心血管疾病

Revised 2003 criteria (two out of three)

稀发排卵和或不排卵

临床和或生化高雄激素

卵巢多囊样改变

排除 (先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，库欣综合征)

disorder of androgen excess should be first considered

    Hyperandrogenism (HA): hirsutism and/or hyperandrogenemia;

   Ovarian dysfunction: oligo–anovulation and/or polycystic ovaries;

    Exclusion of other androgen excess or related disorders.

Definition of polycystic ovarian syndrome in adolescents

    It has been proposed that at least four of the following five criteria are needed to define adolescent PCOS:

    初潮后两年，月经稀发或闭经

     临床高雄激素血症：持续存在的痤疮、多毛

    生化高雄：睾酮升高，增高的LH及LH/FSH的比率Biologic

    胰岛素抵抗/高胰岛素血症：黑棘皮症、腹型肥胖、糖耐量受损

    PCO样改变：卵巢增大、小卵泡增加、间质增生

factors increasing the risk of PCOS in adolescents

   obesity

    medical history of intrauterine growth retardation

      premature adrenarche

      a family history of T2DM or PCOS

Pathogenesis

    准确的发病机制不详

    可能是复杂的多基因性紊乱，紊乱的促性腺激素释放和甾体激素生成失调

   高胰岛素血症在PCOS的发病过程中起到重要作用

Abnormal pituitary function

    正常情况下，GnRH 脉冲引起LH与FSH的释放

     LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素，FSH刺激颗粒细胞将雄激素转化为雌二醇和雌酮

     正常情况下雌孕激素对GnRH分泌神经元和垂体存在负反馈。青少年PCOS患者LH水平增高，分泌脉冲增加

     在肥胖的青少年中紊乱的内分泌的状态可能更加严重

Abnormal steroidogenesis

     PCOS患者卵泡膜细胞数量增加，甾体激素合成能力增加

     功能性的卵巢雄激素过高，原因在于LH水平过高和胰岛素抵抗。胰岛素与LH协同促进卵泡膜细胞增殖，增加雄激素的产生。发育阻滞的卵泡的颗粒细胞中芳香化酶的表达水平没有明显增加，显著降低了雌激素的产生；而颗粒细胞中5α-reductase enzyme浓度的增加，导致5α-androstane-3,17-dione表达水平的增加， 5α-androstane-3,17-dione是竞争性的芳香化酶抑制剂，可引起雄激素水平的增高。颗粒细胞对LH的敏感性，引起孕酮的产生增加

      过高的雄激素（DHEAS）也可能由于肾上腺源性的类固醇激素合成缺陷，功能性的肾上腺源性的高雄激素血症

     卵巢或肾上腺源性雄激素水平的增高降低肝脏性激素结合球蛋白的水平，引起游离睾酮水平的升高

     胰岛素抵抗的肥胖患者，SHBG显著降低，游离睾酮明显升高

Diagnosis

    主要围绕月经的改变，青春期主要由于体重增加内环境改变

   PCO样改变最早可在6岁的女孩中发现

   在青春期前诊断相当困难，因为 月经紊乱 和皮肤的相关改变在青春期前不出现

   初潮后12-24月月经稀发或继发性闭经

    LH、FSH、PRL、17-OH、DHEAS测定

    血糖、胰岛素测定，OGTT

Menstrual & ovulatory dysfunction

     月经稀发（周期大于35天，或每年 月经少 于10次）

     月经频发（周期小于25天）

     闭经（停经3-6月）

     异常子宫出血

     无排卵

      75-85%有 月经紊乱 的临床症状，20-30%PCOS患者月经正常，尽管存在无排卵的情况，少于2%为月经过频

     原发性闭经不是PCOS患者的普遍表现，原发性闭经的PCOS患者可能存在更严重的高雄激素血症和代谢紊乱

     月经紊乱 可以自初潮开始出现，也可随年龄增长渐出现，部分患者初潮后可有一段时期的规律的月经周期

Clinical hyperandrogenemia

   多毛：65–75%的PCOS患者存在多毛的体征，可采用Ferriman and Gallwey法评分

   痤疮：15–25%的PCOS的患者存在该体征

   雄激素性脱发：头顶至前发际毛发稀疏是PCOS患者的唯一皮肤特征，5-50%患者存在脱发的表现

Biochemical hyperandrogenemia

    PCOS患者中70%的成年人及25%的青少年存在游离睾酮水平的升高

    DHEA水平的升高， DHEAS在月经周期及每日的水平较稳定，是血清中含量最高的肾上腺源性的雄激素，半衰期长可以作为肾上腺源性雄激素水平升高的诊断指标

Polycystic ovaries

     一侧或两次2-9mm的卵泡≥12个

     卵巢体积大于10ml

     尚不明确成人的PCO诊断标准是否适合青少年

     青少年中有55%的存在PCO样改变，月经规律的女孩仅10%存在PCO样改变

     PCO样改变的严重性与月经的紊乱显著相关，40%的女孩发育阻滞的卵泡使之出现PCO样的亚临床表现，17-OH孕酮对GnRH反应异常

Gonadotropic abnormalities

   75%患者存在促性腺激素功能的失调

   LH水平升高，LH/FSH比率增加

Metabolic screen

    代谢综合征：血脂异常、肥胖、糖耐量异常

    50%-70%患者存在代谢综合征

    12–44%的青少年存在代谢综合征

    肥胖是代谢综合征的有力预测因子

    糖耐量受损与二型糖尿病的风险增加

Metabolic screen

      PCOS和高雄激素是血脂异常的主要危险因素

      大约50%的PCOS妇女为肥胖者

      肥胖加重PCOS的表型

      青少年与成人中BMI与雄激素水平正相关

      体重降低，降低游离睾酮水平，改善胰岛素敏感性与排卵功能

      PCOS的成年妇女中阻塞性 睡眠呼吸暂停 发生率很高，仅仅用肥胖解释不了

      而青少年PCOS患者阻塞性 睡眠呼吸暂停 发生并不高

      阻塞性 睡眠呼吸暂停 可能随着PCOS病情的进展而发生率增高

      肾上腺皮质增生

      胰岛素抵抗

      特发性多毛

      分泌雄激素的肿瘤

      Cushing综合征、高PRL、甲状腺功能异常

Treatment

    生活方式的调整：对于青少年PCOS患者是首先的有效治疗方式。

    降低体重2%-7%，可以显著降低雄激素水平与改善排卵功能。限制碳水化合物与脂肪的摄入，加强有氧运动

Cosmetic treatment

    化妆品的使用以及电针拔毛

      高脉冲电针拔毛，2年的随访，70%患者较满意

    盐酸依氟鸟氨酸的局部使用6-9月，多毛症状改善

Hormonal treatment

    优思明：曲螺酮3mg，炔雌醇30ug

    治疗时间：1-2年，停药后，抗雄激素效应能够维持2年左右

    影响胰岛素敏感性，血管的反应性及高凝状态的风险

Hormonal treatment-ocp

    慎用于偏头痛，可用雌激素含量最低的ocp

    不增加体重或脂肪含量

    降低青少年患者睾酮及游离睾酮指数，但引起C反应蛋白与胆固醇水平的增加（炎症反应与脂代谢紊乱的风险）

    含醋酸环丙孕酮(CPA)与去氧孕烯成分的OCP，可以调整周期，降低多毛，但增加胰岛素抵抗，总胆固醇、LDL、HDL的水平

Hormonal treatment-ocp

    CPA成分的OCP可引起更高的甘油三酯与胆固醇水平，引起胰岛素分泌的增加和高胰岛素血症

    OCP的使用增加糖尿病的风险，尤其肥胖者存在胰岛素抵抗情况时

Antiandrogens

    CPA

    曲螺酮：抑制卵巢与肾上腺雄激素的产生；阻断双氢睾酮与皮肤雄激素受体的结合；提高SHBG的水平；增加雄激素的清除，降低5α还原酶的活性

    曲螺酮：起始剂量，100 mg/day，适于偏瘦多毛者；200 or 300 mg/day，适于严重多毛或肥胖者

Antiandrogens

    曲螺酮的副反应：剧渴、多尿、恶心、头痛、劳累、月经频发

    醛固酮拮抗剂，利尿作用，引起高钾血症（主要见于年龄较大者，青少年主要为理论上的危险性）

    降低副反应，起始剂量25mg/天渐增，至少6月，维持剂量25-100mg/天，肥胖者需加量

    降低脂肪的总量，改善痤疮

Antiandrogens

    氟他胺(非甾体类)：肝毒性

    非肥胖高胰岛素、雄激素过多的年轻女性：二甲双胍、OCP、低剂量的吡格列酮和氟他胺明显改善心血管状态，治疗停止两年，未见明显并发症与副反应

    非那雄胺(2型5α还原酶抑制剂)，盐酸依氟鸟氨酸已经可以用来治疗多毛

Insulin sensitizers

     二甲双胍在青少年中可能比成年人更有效

     二甲双胍可以阻滞特定人群PCOS的进展，如：出生孕周小初潮后且出现肾上腺功能早现的女性

     二甲双胍改善胰岛素水平、调整周期，用药6-12月显著降低雄激素、血脂水平，改善多毛症状

     二甲双胍、生活方式调整及OCP联用可降低中心性肥胖、总睾酮水平，增加HDL水平

     青少年PCOS患者，二甲双胍需要长期使用，停药3月治疗效应消失

     二甲双胍使用过程中可能出现自发排卵，一旦妊娠需要重新评估是否继续使用，二甲双胍可过胎盘

Insulin sensitizers-Thiazolidinediones

     改善胰岛素的作用、增加葡萄糖在肝脏、骨骼肌、脂肪组织的利用

     在青少年中使用的安全性有待评估

     结合生活方式调整

Alternative treatments

    针灸：改善代谢与内分泌功能

    中草药：Tiangui Fang——降低胰岛素水平、改善排卵功能

    矿物质——铬：调整胰岛素作用和改善脂代谢

    肌醇：改善胰岛素信号通路、恢复正常的排卵功能

    手术：laparoscopic ovarian ‘drilling’

Conclusion

     PCOS影响青少年和成年女性的内分泌疾病

     早期诊断、治疗对于增强自信及防范成年期发病有重要意义

     青少年的治疗：饮食、锻炼、二甲双胍、曲螺酮、OCP，对于肥胖者以体重降低作为最终治疗目标

     推荐使用OCP调整周期降低雄激素，曲螺酮治疗多毛、二甲双胍改善胰岛素敏感性，健康饮食与规律锻炼结合改善症状并降低远期并发症