为什么要做宫腔内人工授精？ (原创)

人工授精 的目的是增加正常精子到达受精部位的机会，从而提高女性受孕的几率。根据授精途径，可分为阴道内、 宫颈内、宫腔内、输卵管内、卵泡内和腹腔内。最常应用的是宫腔内人工授精（ Intrauterine Insemination ， IUI ），即将经过处理后的精子注入女性子宫腔内的过程，可在自然月经周期或应用小剂量促排卵药物周期实施。 IUI 作为人类辅助生育技术之一广泛应用于不孕不育的治疗。根据精子的来源可以分为丈夫精子的人工授精 和供精者人工授精 。在进行人工授精前，夫妇需进行相应体检和化验室检查后接受全面评估，包括详细病史记录、知情同意宣教等，尤其要进行子宫输卵管造影，最基本的要求是有一条通畅的输卵管。 海军军医大学附属长海医院生殖中心张慧琴

一、    人工授精的适应症

   在临床实施夫精人工授精的患者最常见指征是轻度男性少弱精子症和 / 或不明原因不孕。

   （一）       轻、中度精液异常

男性轻、中度少、弱、畸形精子症。精子密度一般应在 1000 万 /ml 以上，活动率（ a+b 级）在 25% 以上，畸形率在 90% 以下。对于精子质量低到何种程度选择 ICSI 还是 IUI ，目前没有一个确定的标准。有报道发现 ，原始精液中精子总数 ＜ 1 千万的进行人工授精后妊娠率明显降低，而根据不同的研究，处理后的活动精子总数低限从 3 百万、 5 百万到 1 千万不等 。

（二）射精障碍

   1 、男性生殖道解剖结构性异常，如 尿道下裂，逆行射精

   2 、 精神、神经性，如阳痿、早泄、脊髓损伤等

  （三）       不明原因不孕

对于不明原因不孕的诊断，需确定女方排卵正常，腹腔镜检查盆腔正常，男方两次精液分析正常。数据发现， IUI 的夫妇妊娠率较单纯促排卵指导同房夫妇平均增加 6.1% ，而后者妊娠率较不加干预的期待妊娠仅增加 3.9% 。

（四）       宫颈因素

宫颈粘液稠厚或稀少，包括宫颈炎电熨或冷冻治疗后及宫颈锥切术后 。

（五）       女性生殖道异常

阴道宫颈狭窄、性交时阴道痉挛等

（六）       免疫因素   抗精子抗体阳性

（七）       子宫内膜异位症   轻中度子宫内膜异位症

（八）       排卵障碍（ PCOS ）

包括 WHOI 型和 II 型排卵障碍。 对于排卵障碍的患者，可首选促排卵指导同房 3-6 个周期失败后再考虑人工授精。

另外，作为男性生育力保存的一种方式，男性肿瘤患者在治疗前将精子冻存，待需要时复苏行人工授精也已获得广泛认可。

供精人工授精的指征中男性精子的严重异常是最常见指征。

（一）             非梗阻性无精子症

包括生精障碍、先天性睾丸发育不良、克氏症等。

（二）   重度精液异常

     包括梗阻性无精子症、重度少、弱、畸形精子症等。但实际上，这类患者都是有可能通过卵母细胞浆内单精子显微注射（ ICSI ）来实现使用自己精子获得子代。但是， ICSI 的治疗费用可能会使部分患者难以承担，从而选择供精人工授精。对这部分患者，在治疗前应充分知情谈话，告知其有获得自己血亲子代的机会，让夫妇全面考虑。

（三） 男方家族或遗传性疾病

如血友病、亨廷顿病等。 此类患者还可通过胚胎种植前遗传学诊断（ PGD ）对某些遗传病进行筛选，同样可以用自己精子得到健康后代。

二、 人工授精手术的实施

人工授精可以在自然周期或促排卵周期完成。目前供精人工授精多倾向于使用自然月经周期，而夫精人工授精则倾向于促排卵周期。

（一）自然月经周期人工授精

  女方月经周期规律，于月经第 10-12 天开始需连续监测卵泡和子宫内膜的生长情况，主导卵泡直径 15mm 以上时，开始测尿 LH ，每日 2-3 次。主导卵泡直径达到 17-19mm 且尿 LH 阳性时，考虑 12-24 小时后行 IUI 。尿 LH 阴性或缺乏足够 LH 峰诱发排卵，可酌情注射 HCG5000iu 诱发排卵， 28-36 小时后行 IUI 。术后应用黄体酮进行黄体支持， 15 天后检测是否妊娠。

（二）促排卵周期人工授精

应用促排卵药物能够增加发育卵泡数量，提高受孕机会，但同时也会发生卵巢过度刺激综合征（ OHSS ）和多胎妊娠等并发症。因此在人工授精的周期中应当把促排卵药物限制在最低的有效剂量。

目前常用促排卵方案如下 ：

1）    枸橼酸克罗米芬 + 促性腺激素 + 人绒毛膜促性腺激素 ;

  克罗米芬是促排卵的一线药物，于月经第 3-5 天开始， 50mg/ 天， 连续 5 天。于服 CC 第 6 天应用尿促性素 75iu/ 天，肌肉注射连用 3 天后超声监测卵泡发育情况。 CC 潜在抗雌作用会引起内膜发育不良和宫颈粘液稠厚，须酌情补充戊酸雌二醇（补佳乐） 1-2mg/ 天，至 IUI 术后 14 天验尿确认妊娠日为止。由于氯米芬存在的抗雌作用使得卵泡产生的高 E2 水平对垂体正反馈作用消弱，内源性 LH 峰形成高度不够而造成排卵障碍，所以在氯米芬促排卵周期必须加用 hCG ，而单纯促性腺激素促排卵周期则酌情加用 hCG 以控制排卵时间。

2 ） 来曲唑 +Gn+ hCG

来曲唑是芳香化酶抑制剂，克服了克罗米芬的副作用。于月经第 3-5 天，来曲唑 2.5mg/ 天口服，连用 5 天。 Gn 可选用人绝经期促性腺激素（ hMG ），应从 75iu/ 天开始，连用 3-5 天，最大剂量不应超过 150iu/ 天。  

3 ） Gn+ hCG

于月经第 5 天开始，尿促性素 75iu/ 天，肌肉注射连用 4 天来观察卵泡发育情况，酌情可再继续使用或加量至 150 iu/ 天。促排卵过程中须超声监测卵泡直径，适时注射 hCG 。一般在主导卵泡直径 ≥ 18mm 时肌肉注射 hCG2000-6000IU 或艾泽 250ug 皮下注射 。如果发现卵泡多，为预防 OHSS 也可以使用促性腺激素释放激素激动剂（ GnRHa ）来激发内源性 LH 峰而促使排卵， 曲普瑞林（达必佳） 0.1mg 皮下注射代替 hCG 诱发卵泡最后成熟和排卵，既可达到排卵目的，又能避免 hCG 诱发 OHSS 的作用。

三、人工授精时机的选择

人工授精注入精子的时机选择应是尽量接近排卵时间。早期判断排卵的方法主要是基础体温测定和宫颈粘液的性状改变，但其准确性较低。 Vermesh 等报道尿 LH 试纸可以预测 84% 的排卵 , 但由于黄素化不破裂卵泡的存在，超声监测到卵泡的破裂才是排卵的绝对判断。目前国内常用定性 LH 试纸测出尿 LH 阳性提示排卵将发生在 24 小时之内，因此自然周期发现尿 LH 阳性者，应在 24-36 小时内进行人工授精。促排卵周期，主导卵泡直径达 18mm 时肌注 hCG, 卵泡破裂发生在 34-46 小时内，平均 38 小时，故多数中心都将 IUI 的时机放在注射 hCG 后 34-38 小时。有的中心在一个周期常规进行两次授精，即排卵前后各一次，但没有研究证实一次和两次授精之间的妊娠率有差异 。

四、人工授精的精子制备

于取精前禁欲 3-7 天，取精日通过手淫法将新鲜射出的精液收集到无菌取精杯中，告知患者避免污染。既往检查提示精子密度过高且精液量少的，可在取精杯中事先加入适量培养液，精子密度较低的则可在 1 小时后在次取精，以增加有效精子的数量。对于逆行射精的男性，在取精前一晚，将 4g 碳酸氢钠片冲 500ml 水服下；取样当天，再饮一杯含 4g 碳酸氢钠的水碱化尿液。排空膀胱后立即通过手淫法射精，射精结束再次排尿入一无菌容器中，通过离心法可以收集到尿液中的精子。

取好的精液放在 37 ℃ 水浴箱中液化，液化后就可以进行处理。进行人工授精术之前，必须先洗涤处理精子，去除精浆，优选精子。因为：精浆内的前列腺素注入子宫腔内会引起子宫收缩，剧烈疼痛，同时未经处理的精液直接注入宫腔后进入盆腔，有导致盆腔感染的风险。

  处理精液的目标是在去除精浆、白细胞和细菌的少量培养液中，富集最大量的形态正常的活动精子。

  目前较常用处理精液的方法是上游法 。 具体操作方法如下 ：取试管数支，每管加入2ml精子培养液。再分别将0.5ml液化精液慢慢加入试管底部，使其形成两个界面。加盖，45°倾斜，置于37 ℃ 、5％CO ₂ 孵箱中30～60分钟。收集各管上清液，离心200 g×5分钟，弃上清后再加2 ml培养液，混匀后离心200g×5分钟。留沉淀物，加0.5ml培养液制成精子悬液，调整精子浓度 10～30×10 ⁶ ／ml备用。 上游法利用精子具有主动游过液体界面进入不同培养液的能力，而达到自行与死精、凝集精子、畸形精子和细胞杂质分离的目的。获得的精子活力、活率较高，达90％以上。

五、人工授精的操作

  IUI 的操作较为简单，要点是无菌、轻柔，避免感染和内膜受刺激，导致痉挛以及出血对精子存活的不利影响。操作时患者取膀胱截石位，用生理盐水擦净外阴、阴道和子宫颈。将处理好的精子液吸入人工授精导管中，导管置入宫腔，深度应超过子宫颈内口，缓慢注入精子液后停留片刻再退管。如果遇到放置外套管困难时，可采用 IVF-ET 的硬管帮助调整弯度后放入外套管后再置入装有精液的内管。尽量不触出血。术后第二天，观察卵泡是否排出，如果卵泡未排，再进行 IUI 一次。如已排卵，可应用黄体酮胶丸安琪坦 100mg ， Bid ，连用 15 天。

对于不同授精管的选择，以操作方便、损伤小为佳。 2006 年有学者比较了四种常用授精管操作后的妊娠率 ，分别是 wallance™ 的胚胎移植管、人工授精管和 cook™ 及 Gynetics™ 人工授精管。其中除 wallance™ 胚胎移植管是硬管外，其余都是软管。从妊娠结局操作时出血情况来看，各种授精管没有显著差异，但用软管操作患者的舒适程度显然更好。

常规宫腔内人工授精时，注入宫腔的精子液总量在 0.2-0.5ml ，如果是输卵管内人工授精，则总量在 4ml 左右，这样的量才能到保证精子液到达输卵管，甚至部分可流至盆腔。因此，在进行冻存精子复苏后的授精时，由于精子液量有限，宫腔内人工授精是最为适宜的。

六、人工授精的并发症

（ 1 ）卵巢过度刺激综合征

   促排卵周期行人工授精，有发生 OHSS 的风险。因此在进行促排卵时，应充分评估患者的卵巢反应性，对于有 OHSS 高危风险的患者，如 PCOS ，年轻、体型较瘦等仍提倡采用一线药物克罗米芬进行促排卵，如确需加用促性腺激素者，应采取小剂量缓慢递增方案排卵。一旦有 OHSS 倾向，应避免注射 HCG 诱发排卵，改用 GnRHa 激发内源性 LH 峰促使排卵，并建议取消人工授精周期且注意避孕。

(2) 盆腔感染

作为宫腔操作， IUI 存在引起盆腔感染的风险。如精液采集或处理过程中的污染，女性患者本身患阴道炎症等。因此，在人工授精处理精液过程中和进行宫腔内注入精子时，应严格无菌操作，有阴道炎者一定要在阴道炎治愈后再行 IUI 。

（ 3 ）出血和损伤

人工授精操作简单，一般不会造成损伤，但部分插管困难的患者容易引起出血。少量宫颈管内出血对授精助孕的结局不会有影响，但如宫腔多量出血，则会导致授精效果下降。所以， IUI 时应注意操作轻柔，选择适合的授精管进行操作。对于子宫屈度过大的患者，可以充盈膀胱后在超声引导下进行插管，避免盲插引起出血和损伤。

（ 4 ）多胎妊娠

人工授精周期如采用促排卵，多个卵子发育并排出会增加多胎妊娠的风险。   在 IUI 的促排卵周期，理想的发育卵泡数应在 1-2 个，如果发育卵泡数超过 3 个，则应建议患者放弃治疗，以避免出现多胎妊娠。

  七、人工授精的妊娠结局

对于人工授精的妊娠结局，在不同报道中存在较大差别。夫精 IUI 的平均妊娠率在 10%-12% 左右，供精 IUI 的平均妊娠率则在 15-20% 左右。 除此之外， 不同病因、促排卵方案之间的 IUI 妊娠率也存在差别。不明原因不孕和宫颈因素的患者妊娠率相对较高，子宫内膜异位症患者实施 IUI 的妊娠率最低。在促排卵方案中，促性腺激素的使用并不能明显提高妊娠率，但多胎率却明显升高，所以克罗米芬仍然是 IUI 周期促排卵一线药物。

由于 IUI 周期的妊娠率、费用等因素，患者常常会进行多个周期的重复治疗，不同的中心对于多少个 IUI 周期后改行 IVF 的常规存在差异。根据 Custer 等的研究，在第六次 IUI 治疗周期后妊娠率明显下降，低于 5% 。一般在进行人工授精2 -3 次仍未妊娠，就应建议患者改行 IVF 。

八、影响人工授精妊娠率的因素  

（1） 不孕夫妇年龄，

夫妇年龄增加，尤其是女方年龄在 38 岁以上时 IUI 周期的妊娠率会下降。女性生育力随年龄增加而降低，主要原因是卵子数量、质量和子宫内膜容受性的下降。 Plosker 等报道年龄在 24-39 随的女性周期生育力为 0.11-0.14 ，而年龄在 40 岁以上的妇女仅为 0.04 。有大样本研究发现 ，夫精 IUI 40 岁以下女性妊娠率达到 12.6% ，而 40 岁以上仅为 7.4% ；供精 IUI 妊娠率 40 岁以下为 18.9% ， 40 岁以上为仅 9.2% 。此外，男性的年龄对精子密度、活力等影响虽然不明显，但精子功能、染色质完整性等会受到影响而降低受孕机会 。

（2） 不孕年限

随着不孕年限的增加， IUI 周期妊娠率下降。 不孕年限对妊娠率的影响甚至超过了年龄因素，不孕年限在 5 年以上女性的妊娠率较 5 年以内女性明显降低

（3） 不孕原因

在进行 IUI 的适应征中，女方宫颈因素不孕患者的周期妊娠率较高，不明原因不孕患者次之，男性因素者则更低。有学者的报道中单纯宫颈因素的患者实施 IUI 累积妊娠率可达到 43% ，并且建议此类患者实施自然周期 IUI 以避免较高的多胎妊娠率。另外，排卵障碍患者妊娠率较高而子宫内膜异位症患者妊娠率较低。在 2 个对供精 IUI 回顾性研究中 ，内异症 AFS 评分 I/II 期患者妊娠率分别为 2% 和 6.5% ，显著低于对照组的 11.% 和 14% 。其原因主要是内异症病灶分泌的激肽和生长因子会干扰排卵、受精、胚胎发育和着床。

（4）       精子参数

在男性因素实施 IUI 的患者中，精子的活力和正常形态精子百分比是精液参数中衡量生育力的重要指标。 Miller 等报道处理后活动精子总数（ TMS ）在 2000 万的患者 IUI 妊娠率可达到 12.4%, 活动精子 1000-2000 万妊娠率为 7.4% ， Kamath 等发现原始精液中活动精子在 5 百万 /ml 以下时， IUI 的妊娠率仅为 2.7% ，最理想的是活动精子在 1000-2000 万 /ml 的治疗周期。另外，精子畸形率超过 90% 时， IUI 的妊娠率从 18.2% 降至 4.3% 。

九、 其他相关探讨

1 、 IUI 周期的黄体支持

对于 IUI 周期有无进行黄体支持的必要性的探讨一直未有明确结论。促排卵周期如果有 2 个或以上的卵泡发育，在排卵后黄体分泌雌孕激素的水平要高于自然周期，随之引起抑制素 A 的升高，后者会抑制 LH 和 FSH 水平 。而早在 1995 年就有学者推测低水平的 LH 会导致黄体功能缺陷，表现为孕酮水平低或黄体期缩短。根据 Ragin 等 2001 年发表的建议 ，自然周期或轻微卵巢刺激（ 1-2 个卵泡发育） IUI 后，如患者无明确既往黄体功能不足的证明，黄体支持并非必须。目前并无临床对照研究结果的支持 IUI 促排卵后的黄体支持，所以绝大多数中心将 IUI 后黄体的补充作为常规，更多是习惯而并非必须。在黄体补充时， hCG 或黄体酮都是可以选择的，但应注意 hCG 的注射可能增加 OHSS 的发生机会以及引起验孕时的假阳性。

二、 IUI 周期的放弃

IUI 周期的放弃主要有 2 个原因：小卵泡排卵和多卵泡发育。普遍认为在直径 15mm 以下就消失的卵泡，其内的卵子发育不良，受孕几率极低，这种情况尤其容易出现在高龄或者卵巢功能减退的患者中。因此，无论自然周期还是促排卵周期，有小卵泡排卵出现时，建议患者放弃本周期治疗。如果自然周期监测 2-3 个周期连续出现小卵泡排卵，则应改行促排卵方案。有报道，在 IUI 促排卵周期约 25-30% 会出现早发 LH 峰，此时采用前一周期黄体期 GnRHa 连续注射垂体去势方案，虽然可以避免因内源性 LH 峰早发而提前排卵，但妊娠率并不会改善，有学者推断早发 LH 峰实际上是发育卵泡质量低下的一种表现。另外，在 IUI 促排卵周期使用 GnRH 拮抗剂抑制早发 LH 峰，也并不能明显提高妊娠率。通过 7 个临床随机对照研究的结果综合发现， GnRH 拮抗剂组较常规促排卵组的妊娠率只增加 5% 。促排卵周期的多卵泡发育带来潜在 OHSS 和多胎妊娠风险，处理方式有如下 3 种：放弃本周期，提前穿刺多余卵泡或改行 IVF 。出于对多胎妊娠风险的顾虑，国外有些中心对放弃 IUI 周期的标准较为严格，在直径 ＞ 14 或 15mm 的卵泡数目达到 2 个或以上时就放弃治疗。提前穿刺多余卵泡一般是在拟注射 hCG 日，血清雌二醇 ≤ 1500pg/ml 且无 OHSS 倾向的患者，充分谈话告知风险后，可酌情穿刺多余卵泡，仅保留 1-2 枚最大卵泡再注射 hCG ，以避免多胎妊娠。考虑到 IVF 的费用、盆腔穿刺的风险等，目前不提倡改行 IVF ，除非少数 PCOS 的患者多次促排卵出现卵泡对促性腺激素反应的阈值非常接近，没有优势卵泡生长，可小卵泡取卵，改行 IVM 。

三、 IUI 与 IVF 的抉择

部分不孕患者夫妇可能会在选择 IUI 和 IVF 难以抉择，尤其是不明原因不孕的那部分患者。作为专科医生，应在充分的临床证据基础上帮助患者作出最恰当的建议和选择。以下临床证据可以作为抉择依据：

（1） 自然周期的 IUI 不会增加不明原因不孕夫妇的妊娠机会；

（2） 克罗米芬 /IUI 周期的妊娠率在 5-10% 之间， 6 个周期之内妊娠率相似；

（ 3） 应用 Gn 促排卵可能带来 OHSS ；

（4）   对不明原因不孕者来说， IVF 与 IUI 相比能增加 6 倍妊娠机会；

（5） 严重男性不育者， ICSI 比 IUI 更适合。

目前多数专科医师倾向于 IUI 治疗 4-6 个周期未孕的夫妇，应重新评估并考虑 IVF 。在 Reindollar 等 2007 年的研究中，比较了目前常用的两种临床策略，其一是首先进行 3 个周期氯米芬 IUI 周期，之后是 3 个促性腺激素 IUI 周期，仍未孕则改行 IVF ；另外一个策略是 3 个氯米芬 IUI 周期后直接行 IVF ，两种策略的累积临床妊娠率分别是 65% 和 64% ，但后者缩短了患者受孕时间，降低了费用。 此外，女性患者的年龄也是重要参考因素，对 40 岁以上不明原因不孕女性的 IUI 治疗后，婴儿出生率不到 5% ，而 IVF 助孕获得的婴儿出生率可以达到 15% ，所以对高龄妇女，应尽早考虑 IVF 而不必重复多次 IUI 。

总体而言，选择 IUI 还是 IVF ，或 IUI 改行 IVF 的时机，要综合权衡患者年龄、不孕年限、有无不利妊娠的明确因素、经济能力等多方面条件，尽量争取在较短时间、较低代价获得较高妊娠率。