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检查单解读作者：陈子江、田秦杰、乔杰、刘嘉茵、杨冬梓、黄荷凤、梁晓燕、秦莹莹、伍琼芳、杨晓葵、肖红梅、陈士岭、姚元庆、徐丛剑、曹云霞、张以文、庄广伦、陈贵安、林金芳、李尚为、朱桂金、章晓梅、华克勤、阮祥燕、吴洁、郁琦、孙赟 北京协和医院内分泌与生殖妇科中心田秦杰
选自：中华妇产科杂志 2017 年 9 月第 52 卷第 9 第 577-581 页
一、早发性卵巢功能不全的相关概念
本共识中早发性卵巢功能不全（ premature ovarian insufficiency ， POI ）是指女性在 40 岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为 月经异常 （闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（ FSH>25 U/L ）、雌激素水平波动性下降 [1] 。本共识中，根据是否曾经出现自发月经，将 POI 分为原发性 POI 和继发性 POI 。
其他相关概念：（ 1 ）卵巢早衰（ premature ovarian failure ， POF ）：女性 40 岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（ FSH>40 U/L ）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是 POI 的终末阶段 [2] 。（ 2 ）卵巢储备功能减退（ diminished ovarian reserve ， DOR ）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和 ( 或 ) 质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（ anti-Müllerian hormone ， AMH ）水平降低、窦卵泡数（ antral follicle count ， AFC ）减少、 FSH 水平升高 [3] 。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。
二、病因
POI 的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等 [4] 。目前，半数以上的 POI 患者病因不明确，称为特发性 POI[5] 。
1. 遗传因素 [6-8] ：
遗传因素占 POI 病因的 20%~25% ，包括染色体异常和基因变异。 10%~13% 的 POI 患者存在染色体数量或结构异常，散发性 POI 患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性 POI 患者染色体异常率显著高于继发性 POI 患者 [9] 。
（ 1 ） X 染色体异常： 染色体异常中 X 染色体异常率可高达 94% ， 45,X 及其嵌合、 X 染色体长臂或短臂缺失、 X 染色体 - 常染色体易位是常见的异常染色体核型。 （ 2 ）常染色体异常及相关致病基因： 约 2% 的 POI 患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（ FSHR 、 CYP17 、 ESR1 等）、卵泡发生相关基因（ NOBOX 、 FIGLA 、 GDF9 等）、减数分裂和 DNA 损伤修复相关基因（ MCM8 、 MCM9 、 CSB-PGBD3 等）。但中国 POI 患者致病基因的突变频率一般 <2% ，临床诊断的价值有限 [9] 。
（ 3 ）综合征型 POI 的相关致病基因： 以 POI 为临床表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小 - 上睑下垂 - 倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调 - 毛细血管扩张症等的候选致病基因包括 FOXL2 、 EIF2B 和 ATM 等，但具体机制多数不清。
2. 医源性因素：
常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗 [4] 。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致 POI 。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生 POI[10-11] 。
3. 免疫及其他因素：
自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分 POI 患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病、 Addison 病与 POI 的关系最为密切 [12] 。不良的环境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影响卵巢功能。
三、临床表现与诊断
（一）临床表现
患者可有 1 种或多种以下表现。
1. 症状：
（ 1 ）月经改变： 原发性 POI 表现为原发性闭经。继发性 POI 随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。 （ 2 ）生育力低减或不孕： 生育力显著下降；在 DOR 的初期，由于偶发排卵，仍然有 5%~10% 的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。 （ 3 ）雌激素水平降低的表现： 原发性 POI 表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性 POI 可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、 骨质疏松 、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和 心律紊乱 等 [13-14] （证据等级 Ⅱa ）。 （ 4 ）其他伴随症状： 其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。
2. 体征： 原发性 POI 患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性 POI 患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。
3. 辅助检查：（ 1 ）基础内分泌： 至少 2 次血清基础 FSH>25 U/L （在月经周期的第 2~4 天，或闭经时检测， 2 次检测间隔 4 周）；同时，血清雌二醇水平因 POI 早期卵泡的无序生长而升高 [>183 pmol/L ( 即 50 pg/ml)] ，继而降低。 （ 2 ）经阴道超声检查： 双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径 2~10 mm 的 AFC 之和 <5 个。 （ 3 ）血清 AMH ： 血清 AMH≤7.85 pmol/L ( 即 1.1 ng/ml)[15] 。青春期前或青春期女性 AMH 水平低于同龄女性 2 倍标准差，提示 POI 的风险增加。 （ 4 ）遗传、免疫相关的检查： 包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。
（二）诊断
1. 诊断标准：（ 1 ）年龄 <40 岁；（ 2 ）月经稀发或停经至少 4 个月以上；（ 3 ）至少 2 次血清基础 FSH>25 U/L （间隔 >4 周）。亚临床期 POI ： FSH 水平在 15~25 U/L ，此属高危人群。
2. 病因诊断： 结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。
四、鉴别诊断
需与以下情况相鉴别：妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、 Asherman 综合征、多囊卵巢综合征（ polycystic ovary syndrome ， PCOS ）、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征（ resistant ovary syndrome ， ROS ）等 [16-17] 。 ROS ，又称卵巢不敏感综合征（ insensitive ovary syndrome ），是指原发性或继发性闭经女性
（年龄 <40 岁），内源性促性腺激素水平升高（主要是 FSH ），卵巢内有卵泡存在， AMH 接近同龄女性的平均水平，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应 [18] 。
五、管理
（一）心理及生活方式干预
缓解患者的心理压力，告知患者尤其是年轻患者，仍有偶然自发排卵的情况。健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触，增加社交活动和脑力活动。适当补充钙剂及维生素 D ，尤其是已出现骨密度（ BMD ）降低者 [19] （证据等级 Ⅰb ）。
（二）遗传咨询
根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，为制定生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。对有 POI 或者早绝经家族史的女性，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。
（三）治疗
POI 的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能 [20] （证据等级 Ⅱa ）。
1. 激素补充治疗 [1] ：
激素补充治疗（ hormone replacement therapy ， HRT ）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和 骨质疏松 起到一级预防作用。若无禁忌证， POI 患者均应给予 HRT 。由于诊断 POI 后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑 HRT 辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药（ combined oral contraceptives ， COC ）；有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。与 COC 相比， HRT 对骨骼及代谢有利的证据更充分。
（ 1 ）原发性 POI ： 当 POI 发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从 12~13 岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充 [21] 。起始剂量可为成人剂量的 1/8 ～ 1/4 ，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素 [22] （证据等级 Ⅰb ），促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在 2~4 年内逐渐增加雌激素剂量；有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的 POI 患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗（参照后文的 “ 继发性 POI” ）。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止 [23] 。
（ 2 ）继发性 POI ： 治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（ 2012 版）》 [24] 。 POI 患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药；年轻、并发症少、风险低，是与自然绝经女性的最大区别。应遵循以下原则：
① 时机： 在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始 HRT 。
② 持续性： 鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄，之后可参考绝经后的 HRT 方案继续进行。
③ 剂量： 使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。国外推荐的标准雌激素剂量是口服 17β- 雌二醇 2 mg/d 、或经皮雌二醇 75~100 μg/d 、或口服炔雌醇 10 μg/d 。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇 2 mg/d 、结合雌激素 0.625 mg/d 或经皮雌二醇 50 μg/d 。
④ 方案： 有子宫的 POI 患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮 10 mg/d ，服用 12 ～ 14 d ；或微粒化天然黄体酮 200 mg/d （口服或阴道置药）， 12 ～ 14 d 。通常患者对复方制剂的依从性优于单方制剂配伍，雌二醇 - 雌二醇地屈孕酮 (2/10) 片有一定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。
⑤ 药物： POI 患者需要 HRT 的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素（ 17-β 雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等）及孕激素（微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮），以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险 [25-26] （证据等级 Ⅱb ）。
⑥ 随访： 治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。
2. 非激素治疗：对于存在 HRT 禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受 HRT 的 POI 患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。
（ 1 ）植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确 [27] 。（ 2 ）植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力 [28] 。（ 3 ）中医药：包括中成药、针灸 [29] 、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。目前， POI 非激素治疗的临床证据非常有限，尚不能作为 HRT 的替代方案，仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。
3. 新治疗方法：卵泡体外激活，有临床妊娠的报道 [30-31] ，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。
（四）远期健康及并发症管理
1. 对骨骼健康的影响： 为维持骨骼健康及预防 骨质疏松 ，推荐行雌激素补充治疗 [32] （证据等级 Ⅰa ），并应保持健康的生活方式，包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体质量 [33] 。一旦被诊断为 POI ，建议测定 BMD 。如被诊断为 骨质疏松 ，应积极 HRT 治疗，以防骨质进一步丢失，必要时加用其他 骨质疏松 治疗药物。如果 BMD 持续下降，提示可能存在其他的潜在病因 [32] 。
2. 对心血管系统的影响： POI 患者发生心血管疾病的风险增加，应通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早 HRT 治疗，并且持续使用至平均的自然绝经年龄 [34] （证据等级 Ⅱb ）。
3. 其他： HRT 治疗和健康的生活方式可预防和减少可能的认知功能障碍。对于存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂 [35] 。
六、生育相关的管理
（一）辅助生殖技术治疗
目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善辅助生殖技术（ ART ）治疗的结局，但均不能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。亚临床期 POI 患者接受 ART 治疗时，卵巢低反应的发生率、周期取消率增高，妊娠率降低。赠卵体外受精 - 胚胎移植（ IVF-ET ）是 POI 患者解决生育问题的可选途径。赠卵 IVF-ET 的妊娠率可达 40% ～ 50% 。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗、纵隔放疗史或 Turner 综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性 POI 应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。
（二）生育力保存
主要针对 POI 高风险人群或因某些疾病或治疗损伤卵巢功能的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议合适的生育力保存方法。
1. 适应证： （ 1 ）肿瘤患者：需肿瘤学、生殖医学、胚胎学、遗传学等多学科专家合作，充分评估肿瘤治疗和生育力保存的价值，制定和实施个体化方案，患者需充分知情相关风险及结局 [36] 。（ 2 ） Turner 综合征：部分 Turner 综合征患者卵巢虽然可见少量卵泡，但妊娠后胎儿合并心血管畸形比例高，不一定适宜生育；同时卵母细胞质量差、染色体异常等情况需充分告知、评估 [37] 。（ 3 ）其他：卵巢子宫内膜异位囊肿手术、药物治疗等引起的 POI 。
2. 生育力保存的方法： （ 1 ）胚胎冷冻：是已婚女性生育力保存的主要方法，在有效性和安全性上具有显著的优势。但对于患有雌激素敏感肿瘤的患者需警惕控制性超促排卵（ COH ）造成的高雌激素暴露风险，可选择芳香酶抑制剂（如来曲唑）、自然周期等获卵方案。（ 2 ）成熟卵母细胞冷冻：为未婚女性提供了生育力保存的机会 [38] ，但尚存在法律、管理、技术、伦理、安全性等问题。（ 3 ）未成熟卵母细胞体外成熟技术：适用于不能进行 COH 的肿瘤患者或需要即刻行肿瘤治疗的患者。但此技术在安全性、有效性上仍有待证实，建议培养成熟后冷冻 [39] 。
（ 4 ）卵巢组织冷冻：主要用于接受放化疗的患者，但卵巢组织冷冻仍存在管理、技术、伦理、安全性等问题。（ 5 ）促性腺激素释放激素激动剂：可用于肿瘤患者化疗时的卵巢功能保护，机制可能与降低卵巢对化疗药物的通透性或降调凋亡分子相关，其有效性仍待进一步证实。
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