21三体综合征 (原创)

2014-02-27 20:49 发布

21 三体综合症（ Trisomy 21 syndrome ）又称先天愚型或唐氏综合症（ Down syndrome ），是新生儿最常见的染色体疾病，在新生儿中的发生率为 1/700 ， John Langdon Down 在 1866 年首先对其进行描述，随着核型分析技术的诞生， Lejeune 等 1959 年证实该病是由于多出一条额外的 21 号染色体引起。复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心张月萍

【病因和发病机理】

21 三体综合症的病因是额外增加了一条 21 号染色体。标准型 21 三体综合症占 94 ％（图 1a ），大多以散发病例出现，额外的 21 号染色体来源于生殖细胞减数分裂过程中 21 号染色体不分离，其中 90 ％－ 95 ％起源于母亲，这种不分离 3/4 发生在减数分裂 I 期， 1/4 发生在减数分裂 II 期，另 3 ％－ 5 ％起源于父亲，与起源于母亲的减数分裂错误相反，这种错误 1/4 发生在减数分裂 I 期， 3/4 发生在减数分裂 II 期。

易位型 21 三体占 21 三体综合征的 4 ％，有一条 21 以易位的方式接到 D 组（ 13 、 14 、 15 号）或 G 组（ 21 、 22 号）染色体上（图 1b ），因此在记数时，该类患者染色体总数为 46 条，以 14 、 21 易位最常见。易位型 21 三体中， 3/4 为新发生，即双亲核型正常，而 1/4 为家族性或遗传性，其双亲中有一方为涉及 21 号染色体的罗伯逊易位携带者，这类夫妇产生易位型 21 三体胚胎的理论概率为 1/6 。

嵌合体型 21 三体占 2 － 3 ％，通常起源于有丝分裂中 21 号染色体不分离，患者体内部分细胞为 46N ，部分为 47N ，＋ 21 。

a b

图 1 21 三体综合征核型。 a. 标准型，三条 21 号染色体各自独立存在，染色体总数 47 条； b. 14/21 易位型，其中一条 21 号染色体与一条 14 号染色体相连接，染色体总数 46 条。

孕妇年龄与 21 三体综合征的关系已被肯定，两者呈现正相关，孕妇年龄越大， 21 三体的发生率越高，见表 1 。年龄因素所起的作用在 35 岁以上孕妇尤为明显，然而只与母方起源的 21 三体有关，研究表明， 21 号染色单体之间重组率降低可能造成减数分裂中 21 号染色体不分离，高龄则使这种可能性加大。父方起源的或有丝分裂起源的 21 三体不受母亲年龄影响。到目前为之，尚没有足够的证据证明父亲年龄与 21 三体发生有关。

家族或同胞中复发的 21 三体非常罕见，复发原因可能与生殖腺嵌合体有关， Nielsen 等 1988 年报道了一个家系，夫妇俩 11 次妊娠中 6 次为标准型 21 三体，其余 5 次核型不详的妊娠结局为新生儿死亡或自然流产，核型分析显示，母方外周血为 46N ，而卵巢组织则为 47 ，＋ 21/46N 。

表 1. 孕妇年龄与出生新生儿 21 三体发生率的关系

年龄	发生率	年龄	发生率
15-19	1/1560	35	1/355
20	1/1540	36	1/280
21	1/1520	37	1/220
22	1/1490	38	1/170
23	1/1450	39	1/130
24	1/1410	40	1/97
25	1/1350	41	1/73
26	1/1280	42	1/55
27	1/1200	43	1/41
28	1/1110	44	1/30
29	1/1010	45	1/23
30	1/890	46	1/17
31	1/775	47	1/13
32	1/660	48	1/9
33	1/545	49	1/7
34	1/445	50	1/5

资料来源： Gardner RJM, Sutherland GR.1996.Chromosome abnormalities and genetic counseling, 2ed. Oxford University Press ， p326

21 三体综合征表型的发生是基因的剂量效应所导致，特定区域的三倍性导致了特定表型，而以 21q22.13 － 22.2 作用最为明显，被称为唐氏综合征关键区域（ Down syndrome critical region ， DCR ），只要这一区域存在三倍性，患者就具有 21 三体综合征的典型临床特征。

【临床表现】

21 三体综合征的临床表现常涉及多系统，以特殊面容、智力发育障碍、肌张力低下和通贯掌最为突出。其特殊面容包括眼距宽，外眼角上斜，鼻梁低，鼻短，常张口伸舌，流涎，小耳廓。患儿头短，枕部扁平，新生儿可见第三囟门，腭弓高， 80% 的患者颈部粗短或有蹼颈。

所有 21 三体综合征都表现出不同程度的智力障碍，智商在 25-60 之间， 40 岁以后几乎所有病人都出现 Alzheimer 病的神经病理改变，从而表现出老年性痴呆的临床特征。

肌张力低下和生长发育迟缓是所有 21 三体综合征患儿的特征。 60%-85% 的患者有通贯掌，手短而粗，第五指短，第一、二趾间距宽。

房室联合通道是本征最常见的心脏畸形，约占 40% ，其他常见畸形包括室间隔缺损、房间隔缺损，法乐氏四联症等。

21 三体综合征患者白血病的发生率比正常人高 10-20 倍，部分新生儿会出现类白血病反应。其他临床表现包括免疫缺陷，十二指肠闭锁等，男性患者有小阴茎，小阴囊，隐睾， 100% 不孕，女性患者通常无月经，但少数可妊娠和生育，并有可能将此病遗传给后代。

【产前诊断】

胎儿染色体核型分析仍是目前 21 三体综合征产前诊断的主要方法，可根据孕龄选择选择绒毛培养、羊水培养或脐带血培养。对于某些孕龄较大，急于获得诊断结果的孕妇，也可采用荧光原位杂交技术（ Fluorescense in situ hybridization ， FISH ）对未培养的细胞进行快速诊断，但 FISH 不能一次性地将所有染色体状态呈现出来，因此只能作为一种辅助方法在特定情况下使用。

【处理原则】

合并严重畸形的 21 三体综合症大多预后不良，可为死胎、死产或新生儿死亡，存活患儿平均寿命 20 岁左右，生活不能自理，因此 21 三体综合征一旦明确诊断，都应及时终止妊娠，以避免患儿出生为处理原则。在此过程中还应详细了解家族史，孕妇年龄和家族中是否有其它 21 三体综合征患者是判断下一胎复发风险的重要依据，对于生育过一胎标准型 21 三体综合征，当时孕妇年龄小于 30 岁者，下一胎复发风险约 0.8 ％（中期妊娠），考虑到中期以后仍有 15 ％的自然淘汰率，到新生儿期这一风险降至 0.7% ；对于 30 岁以上生育过一胎标准型 21 三体综合征的孕妇，下一胎发生风险并不因为发生过一次 21 三体综合征而增加，其风险等同于相同年龄组的孕妇；对于生育过 2 个或以上标准型 21 三体综合征的夫妇，应检查夫妇双方染色体，特别注意是否有嵌合体存在，不论有无嵌合体，都应告知下一胎复发风险高。

易位型 21 三体，除终止妊娠外，还应行夫妇双方染色体检查，以明确夫妇之一是否为易位携带者。若夫妇染色体正常，则复发风险＜ 1% ；若夫妇中一方为 21 、 21 罗伯逊易位，下次妊娠 21 三体复发风险 100 ％，应劝其绝育；若夫妇中一方为 21 与其它近端着丝粒染色体（ 13 、 14 、 15 、 22 号）罗伯逊易位，则复发风险根据男方携带还是女方携带而有很大区别，若携带者为男方，复发风险 1 ％，相反，若携带者为女方，复发风险上升到 15 ％；若夫妇中一方为 21 与其他染色体相互易位，其易位型 21 三体复发风险 10 ％。

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