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检查单解读他克莫司是治疗 风湿病 一个重要武器，其作用机制和使用注意事项概括如下。 中山大学附属第六医院风湿免疫科黄建林
1.他克莫司的作用机制是什么？
他克莫司 (Tacrolimus，又称FK506、普乐可复)是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。1984年藤泽公司在日本大阪筑波地区的土壤样本中分离出筑波链霉菌，提取其代谢产物，通过发酵、纯化，分离出FK506。FK506作为一种钙调蛋白抑制剂，由于其高度亲脂性，可以不需与任何细胞表面受体结合，就能够很容易地穿越细胞膜进入细胞内，与胞浆内亲免素FK506结合蛋白相结合，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，降低IL-2的转录水平，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)的活性，从而抑制T细胞的活化，FK506还可以抑制活化的T细胞产生TNF-α和IFN-γ。另外研究发现FK506还能显著抑制Th2细胞IL-10的产生，从而减少B细胞产生自身抗体。
FK506作为一种T细胞特异性的钙调蛋白抑制剂，与CsA(Cyclosporine A)有相似的免疫抑制活性，但是体内和体外研究均显示FK506的免疫抑制作用比CsA强10-100倍。
2.他克莫司已试用于治疗哪些风湿性疾病？有什么经验？
1989年FK506即作为免疫抑制剂。应用于肝移植等多种脏器移植中。初期国内外有少数临床应用在多发性硬化、溃疡性结肠炎、慢性活动性 肝炎 、银屑病和初发1型糖尿病的治疗中的经验，显示出一定疗效。此后，在 风湿病 的治疗领域中开始了更多的尝试，包括试用于难治或重症系统性红斑狼疮、类风湿 关节炎 、多发性肌炎、皮肌炎和系统性硬化。根据目前资料，该药物有如下一些特点:①免疫抑制作用强，在其他免疫抑制剂治疗无效时可试用；②用药剂量小，不良反应发生率低；③细菌和病毒感染率较低。有关上述治疗经验值得进一步探讨。
3.他克莫司治疗狼疮肾炎时可采用什么给药方案？
FK506起始剂量0.1mg/(kg·d)，分2次口服，间隔12小时空腹服用。最好用水送服，至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。服药3天后抽血检测服药12 h后全血药物谷浓度，要求FK506谷浓度5～15 ng／ml。如浓度过低，可提高药物剂量，但最大不超过0.15mg/(kg·d)。治疗至少3个月，如果患者获得完全缓解，FK506减量至0.08mg/(kg.d)，血浓度维持在5-15ng/ml维持治疗。出现下列情况及时调整FK506剂量：①血药浓度15ng/ml时，FK506减半，并复查血药浓度；②SCr升高超过基础值的30％，并超过正常范围时，剂量减半，一周后复查血药浓度，如恢复正常，可继续治疗；如SCr进一步升高，则停用FK506；③并发高糖血症时，FK506剂量减半，如血糖渐恢复正常，可继续使用，否则退出治疗；④出现心律失常、肝功能损害、WBC减少(<3×10 3 /L)等并发症时，FK506剂量减半，如不能恢复正常，则停药；⑤并发感染时暂时停药，感染控制后，继续使用。
4.他克莫司有哪些副作用？
一般在允许血药浓度范围内用药是安全的。常见的药物不良发应有：高血压、震颤、头痛、失眠、知觉异常、视觉异常、肾功能异常 (尿量减少、血尿素氮、肌酐升高等)、腹泻、便秘、恶心、血糖升高、高血钙、高尿酸血症、白细胞升高、贫血、过敏、并发感染等。一般轻度不良发应者可不影响用药，严重者应根据血药浓度调整药物剂量，甚至停药。
5.他克莫司应用中应注意哪些事项？
对下列参数应作常规监测：血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核 FK506的用量。
曾报道过几例与 FK506治疗相关的神经性及中枢神经系统紊乱。因此，对有上述不良事件的患者应严密监控。如出现中枢神经症状，须立即重新考虑剂量。曾有报道几例患者发生严重震颤和运动性（表达性）失语症，这些可能是严重中枢神经系统疾病的征兆。
如同其他免疫抑制剂一样，也有报告使用 FK506的患者出现EB病毒相关性的淋巴细胞增生症。对于新采用FK506治疗的患者，EB病毒相关性淋巴细胞增生症可能是由于以前的免疫抑制治疗过度引起。对于使用FK506进行抢救治疗的患者，不应合并使用抗淋巴细胞治疗。
FK506不能与环孢素合用。FK506与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用FK506并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。
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