重视高龄女性生殖健康 (转载)

分娩时年龄超过35岁的女性即被定义为高龄产妇，因超过该年龄段的女性其妊娠及分娩的产科并发症将明显增加。然而针对尚未妊娠的妇女，对于高龄的定义目前国际上并无统一标准。大部分研究沿用35岁以上作为判断标准，但也有不少生殖临床研究提出采用38岁甚至40岁作为划分标准。

既往由于我国文化及国情的缘故，高龄女性的生育问题未得到很好关注。然而，随着我国的人口老龄化速度的加快，中国老龄化问题已经引发广泛的关注。人口老龄化将使我国丧失劳动力资源的优势，制约了国民经济的可持续发展。为扭转这一局面，我国生育政策“全面二孩”落地，长达36年独生子女政策宣告终结。因此，带来的是积压已久且迫切要求尽快生育的高龄妇女数量的剧增。据调查，目前符合“全面二孩”政策条件的妇女竟有60%以上为35岁以上高龄，而超过40岁者更有一半以上。如何解决高龄女性的生育意愿，为高龄妇女的安全生育提供有效保障，维持人口数量和质量，都将是未来生殖乃至整个妇产科领域的重大命题。 潍坊市人民医院生殖医学中心孙平平

关注女性生殖健康任重而道远1

“生殖健康是人类生命的核心科学”这一科学论断早在1994年国际人口与发展大会就已被提出。生殖健康是人类社会健康和可持续发展中最关键的一环。WHO将生殖健康定义为：……生殖系统、功能和生殖过程中，身体、心理和社会适应都处于完好的状态。其内涵是：（1）生殖功能和生殖过程中的健康状态。（2）能够进行满意、安全的性生活，具有生育能力和决定是否、何时生育的自由。（3）获得和选择安全、有效、经济的生育调节方法，拥有适当的保健服务进行安全的妊娠和生育，并得到健康婴儿的权利。

女性是生殖过程中不可或缺的参与者，也是生殖健康主要的服务对象。因此，妇女在生殖健康中至为关键。我们对女性生殖健康的关注除了女性的生育过程外，还关乎女性一生身体、精神和心理的健康。

高龄对女性生殖健康的影响2

2.1 生育力下降高龄女性不孕症发生率与流产率明显增高。高龄对于女性生殖健康最直接的影响为生育力下降，其最主要的原因为卵泡数量的、减少和卵子质量的下降。女性的卵母细胞数目自胎儿期达到顶峰后就持续地减少，而到了育龄期，原始卵泡以1000个/月的速度快速减少，37岁以后减少的速率明显加快，至更年期，剩余原始卵泡数量已少于1000个。卵泡池储备的下降，逐渐表现出月经周期的缩短再到月经周期的紊乱、排卵障碍甚至无排卵而影响生育能力。在绝经前8年生育力已基本丧失。在自然妊娠的数据中，30岁妇女每个月经周期妊娠率为20%，38岁降至13.2%，而到42岁以上妊娠率低至6.6%。对于需行辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的不孕患者，卵巢储备功能则更加是ART妊娠率的决定性因素。40岁以上卵巢低反应的发生率高达50%，被公认是卵巢低反应最重要的独立危险因素。卵巢储备功能下降，促排卵无法获得足够卵子及胚胎进行移植，妊娠率将显著下降。大数据研究结果提示，40岁以下女性每周期的体外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）活产率为32.3%，40～42岁以上活产率急剧降低为12.3%，42岁以上活产率已不到4%。大剂量用药、反复的促排卵和穿刺取卵，不仅给妇女带来精神和身体的伤害和风险，还为家庭和社会增添了沉重的经济负担。

除卵子数量降低以外，卵子质量的下降对高龄女性生育力的影响非常显著。高龄女性卵子质量下降的主要原因是卵母细胞减数分裂纺锤体异常，导致染色体不分离而形成非整倍体胚胎，继而发生种植失败和自然流产。随着年龄的增加，胚胎染色体非整倍体率逐渐增加。在IVF的卵裂期胚胎中，年龄＜35岁的妇女非整倍体率为53%，而在42岁以后高达93%。高龄女性的胚胎即使培养至囊胚阶段，其非整倍体率也仍然居高不下。大部分非整倍体胚胎种植后都在早期或晚期发生自然流产，给女性身体和心理带来双重打击。年龄超过40岁的妇女自然流产率高达1/4，而45岁妇女将半数发生流产。更有甚者，并不是所有非整倍体都是致死性的，因此发生出生缺陷的后代出生风险大大增加。例如，21-三体综合征在24岁妇女中发生率为1/1300，而在35岁妇女中上升到1/350，在49岁女性中发生率高达1/25。

导致高龄生育力下降的次要因素还包括卵巢以外生殖器官的老化及疾病。随着年龄的增长， 子宫肌瘤 、宫颈病变、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、子宫腺肌病以及慢性盆腔炎的发生率都将明显增加。这些因素将导致生殖道解剖的异常及宫腔内环境的改变，从而影响胚胎着床，增加流产率以及孕产期并发症的发生风险。既往的研究显示接受卵子捐赠者的高龄妇女的活产率仍与年轻妇女相近，表明卵巢因素仍然是生育力的决定性因素。

2.2 孕产期风险增加随着年龄的增加，妊娠期并发症的发生风险日趋加重，这不仅在心理上给孕妇造成压力，在生理上孕妇也将面对重重挑战。高龄女性合并慢性疾病的发生率较高，尤其是肥胖、高血压和糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾病等等。慢性合并症加重了妊娠及分娩期的风险，而妊娠后生理的改变对孕前正常老化器官也将是一个巨大的考验。妊娠期血容量增加、心输出量增加、胰岛素抵抗将导致器官超负荷而引起一系列并发症，从而形成一个恶性循环过程。研究表明，高龄女性妊娠期糖尿病、高血压发生风险增加，产时并发症如胎膜早破、胎盘早剥、手术产、产后出血等发生率均明显升高。而且，这些妊娠期并发症的发生风险在ART人群中将进一步放大。

值得注意的是，这些年龄相关的产科并发症即使在孕前严格进行身体检查证实健康而进行ART的妇女中仍然高发且凶险，尤其是心血管疾病。孕产妇死亡率在年龄超过35岁以后明显增加，而在超过40岁风险更高。死亡的主要原因为心血管疾病、糖尿病、胎盘早剥和手术产并发症。自“全面二孩”政策实施以来，2016年上半年中国孕产妇死亡率比去年同期增长了30.6%，大部分原因将归咎于高龄再生育所带来的产科并发症。美国生殖医学会伦理委员会也2016年修改了相关规定，提出接受赠卵或赠胚的高龄妇女必须经过严格全面的体检及心理评估才可进行移植，禁止55岁以上妇女接受任何助孕治疗，包括赠卵及赠胚。

2.3 瘢痕子宫再生育的困境自独生子女政策推行以来，产妇为求胎儿安全或者惧怕疼痛，不少以“择期剖宫产”结束分娩，因此剖宫产率一直居高不下。而在“全面二胎”的政策落地后，这些高龄女性为生育二胎，则不得不面对瘢痕子宫再生育的产科风险。前次剖宫产造成的子宫瘢痕可能导致瘢痕妊娠、前置胎盘、胎盘植入、产后宫缩乏力大出血等风险。若前置胎盘种植于剖宫产瘢痕处，则产前、产时和产后随时可能发生大量出血，其病情极其凶险，危及产妇生命。另外，首次剖宫产出现术后粘连的情况非常常见，二次手术时常遇到进腹困难，甚至损伤盆腹腔脏器的可能。再者，前次剖宫产再次妊娠因剖宫产瘢痕处肌层的缺损，在孕期子宫张力逐渐增大时可能发生子宫破裂等严重并发症。

2.4 子代出生缺陷风险增加高龄子代的围产期结局不良，其原因可能是由于高龄女性子宫胎盘血管无法负荷妊娠后血流动力学的增加、胎盘功能的下降以及因各种并发症被迫提早结束分娩所致。大量文献表明，40岁以上自然妊娠的孕妇出现新生儿死产、早产、早早产、小于胎龄儿及剖宫产率升高。另外，高龄还是死产发生的独立危险因素，围产期死亡、宫内胎儿死亡及新生儿死亡的发生率均随着母亲年龄的增加而升高，这些不良结局在ART子代中更加显著。新生儿不良结局将对产妇及其家庭带来致命的打击，也给社会带来极大的负担。

2.5 计划生育及围绝经期的生殖保健除了对生育力和生殖过程的关注外，我们还应重视高龄女性身体、精神和心理的全面健康。大部分高龄女性随着卵巢功能的减退，性激素的波动或减少将引起一系列躯体及精神心理的围绝经期症状。包括潮热、盗汗、情绪激动易怒或情绪低落、头晕、失眠、耳鸣、心悸等，这些自主神经失调的症状将严重影响妇女在工作和生活上的表现以及人际关系的协调。而绝经后长期雌激素缺乏也会影响全身各脏器功能，造成全身系统的紊乱及功能退化，引发认知障碍、 骨质疏松 、骨折、心脑血管意外、泌尿生殖道炎症等疾病，严重影响女性的生活质量甚至威胁其健康。

计划生育也是高龄无生育意愿妇女不容忽视的问题。高龄女性虽妊娠率明显降低，但仍有极少机会意外受孕而不得不终止妊娠，造成身体的伤害。数据表明，即使接近卵巢衰竭的女性，其2年内累计间断排卵率仍有25%，累计妊娠率仍有4.3%。因此，仍建议无生育要求或身体状况不适宜妊娠的高龄女性做好避孕措施。

2.6 性健康问题性健康也是女性生殖健康中的重要一环。和谐的性生活有益夫妻心理和生理上的健康，并且是家庭生活中重要的润滑剂。然而，高龄女性随着卵巢功能的下降，性激素水平逐渐下降，将逐渐出现一系列泌尿生殖道症状，如阴道干涩、阴道弹性减弱或消失、阴唇及阴道壁血管充血减少等等，导致女性出现性交疼痛、性交困难、高潮障碍等，严重影响性生活质量。另外，由于神经内分泌、血管因素及心理压力等多重因素，围绝经期妇女较易出现性欲低下、性唤起障碍甚至性厌恶等。据报道，高达30%～50%围绝经的妇女出现性功能障碍，而48%的绝经妇女存在性冷淡。性生活的不和谐，对夫妻双方无论在生理上还是心理上都可能造成严重打击，甚至导致家庭的破裂进而间接影响社会的稳定。因此，围绝经高龄妇女全身或局部使用性激素替代制剂，有可能缓解泌尿生殖道症状及改善性功能障碍，从而获得更好的生活质量。

高龄女性生殖健康的处理策略3

3.1 高龄女性的助孕策略年龄是影响女性生育力不可抗拒的因素。无论自然妊娠或者进行IVF助孕治疗均不可逆转年龄相关的生育力衰退。因此，及时抓住生育的最后机会是目前的工作重点。早期检查及积极处理是高龄女性解决生育问题的主要思路。2014年美国妇产科医师学会及美国生殖医学会联合声明提示超过35岁的妇女应在试孕半年后积极进行不孕评估和相关治疗，而在40岁以上妇女则应立即进行检查和治疗。

然而，即便如此，在大量高龄甚至是超高龄妇女迫切要求接受ART治疗时，我们仍然应该保持清醒的认识。高龄女性其生育力及身体条件已经明显下降，在进行助孕前应该对其生育力及身体状况进行充分的评估，包括卵巢功能的评估、心理以及经济等条件的评估，并需进行充分的知情同意。对于助孕方式的选择，大部分文献提出应适当放宽IVF-ET的指征，甚至提出超过40岁的妇女在1次控制性超排卵/宫腔内人工授精（COH/IUI）失败后应考虑行IVF-ET。然而，高龄是否可以作为IVF-ET的单一指征目前争议仍然很大。对于生育力已接近丧失的妇女进行积极的IVF-ET治疗其最终的效率和效果也需要进一步的探讨。

进入生育衰退期而需要ART治疗的妇女是目前生殖医学面临的最大挑战。超过半数的高龄女性存在卵巢的低反应，这将导致ART周期取消率增高以及临床妊娠率明显降低。关于高龄女性促排卵策略的研究众多，经典的长短方案、拮抗剂方案仍占主流，而许多个体化治疗方案如微刺激方案、自然周期方案、黄体期促排方案以及累积胚胎也逐渐得到重视。其他辅助手段如口服避孕药及雌激素预处理、脱氢表雄酮、生长激素甚至中医中药也应运而生，然而欧洲人类胚胎与生殖学会的指南强调目前并未有任何一种促排方案更占优势，也没有任何一种药物对卵巢储备及助孕结局有确切改善作用，且其安全性也并未得到证实。

另外，不容忽视的是，高龄妇女合并慢性疾病的发生率较高，而在非妊娠状态其多无自觉症状而未被发现。然而，妊娠对高龄女性的身体各器官都将是一个严峻的考验，妊娠生理的改变很可能加速这一类潜在疾病的发生、发展甚至危及妇女的生命安全。因此，对于超过40岁以上妇女，我们需进行非常全面和严格的体检，尤其需充分评估心肺功能，排除增加妊娠风险及死亡率的慢性疾病甚至恶性肿瘤。需注意的是，即使在进行了全面检查后妊娠的妇女，仍不能完全避免高龄带来的各种围产期并发症风险的增高。为了进一步保证母胎的安全，高龄女性需更严格的控制胚胎移植数，必要时进行选择性减胎，避免多胎的发生。

3.2 加强高危妊娠的管理高危妊娠的管理是高龄生育最关键的一环。目前我国面临的“高龄二胎”是一个具有中国特色的问题，因独生子女政策长期施行以来，在“一胎”政策下的产科及儿科人员普遍缺乏处理复杂妊娠的经验及快速应对急危重症妊娠的技术和能力。因此，在“全面二孩”的突然放开、积压已久的生育力释放，包括大量高龄 妊娠合并症 及并发症的剧增，必然给全国妇产科医师带来巨大的挑战。因此，我们更需要加强专业人员的培训和教育，建立产科分级管理，创建处理各种孕产妇危急重症的快速反应团队以及对高危妊娠的处理进行分层分级的模拟培训。陈敦金教授提出高龄妊娠管理需综合考虑的5步方案：即对子代近远期影响的评估；是否合并内科疾病、并发症；孕产妇器官功能评估；继续妊娠风险评估；终止妊娠方式、时机以及麻醉考虑，这些经验和策略都将在未来的高危妊娠管理方面发挥积极的参考作用。

3.3 无生育要求的高龄妇女健康管理对于无生育要求的高龄妇女，其主要目标为安全有效的实施生育调节和妥善全面进行围绝经期的管理。高龄女性在避孕方式上基本不受限制。值得注意的是，口服避孕药虽可增加高龄女性血栓和心血管事件的发生风险，但年龄并不是避孕药不良事件的独立影响因素。因此，在排除相关禁忌证后仍可安全使用。同时口服避孕药含有雌孕激素的成分还可以减轻围绝经期的血管舒缩及泌尿生殖道症状，预防更年期异常子宫出血的发生。因宫腔放置左炔诺孕酮宫内节育系统可控制异常子宫出血和预防子宫内膜癌的发生，也成为围绝经期女性良好的避孕选择。除此以外，对处于围绝经甚至已绝经的妇女，特别是有雌激素缺乏临床表现的女性，可以选择在密切监测下适时进行激素替代治疗，改善其生活质量，以及保护其机体其他器官的健康。

综上所述，在中国特有的文化背景之下尤其是目前特定的阶段中，关注高龄女性的生殖健康，妇产科同行们责无旁贷！