卵巢癌复发的免疫治疗1例 (原创)

2017-10-05 22:16 发布

现有1例卵巢癌复发患者（卵巢癌透明细胞癌复发）经PD1抗体治疗，取得明显效果，经每月2次共6次治疗后全身肿瘤消失，但今后的2年内仍需巩固治疗。（其余多例患者用了PD1抗体无明显效果）现将肿瘤的免疫治疗简略介绍一下：

PD1/PD-L1信号系统 ：中山大学附属第一医院妇科沈宏伟

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。
以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。
其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
T细胞的PD1通路受到抑制，TCR信号则反向增强，进而大量抗肿瘤T细胞增殖

PD1抗体（或PDL1）治疗肿瘤的原理：

PD1抗体的用法：

一个疗程为6次/3个月；剂量在美国为3mg/kg，但针对东亚人群，需要减量，可用1.5mg/kg，2mg/kg或3mg/kg的量，要根据患者的病情和用药反应来决定
PD1的药物为粉剂，将药物混合150ml盐水通过点滴的方式输注到患者体内，一次点滴时间大约30分钟，一般使用3次后评估效果

PD1/PDL1相关基因检测 ：在治疗前建议接受PD1和PDL1的相关基因检测，如果基因检测显示为阳性，表示患者非常适合PD1抗体治疗。

PD1/PDL1抗体对所有肿瘤都有效吗？

美国临床试验显示，PD1免疫治疗可以控制50%的恶性黑色素瘤病人的癌症进展，对于顽固的非小细胞肺癌，PD1抗体也显示出了20%的有效率。由于其广谱的抗癌作用，对于肾癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、血癌、头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。
总的来说，PD1抗体在临床试验阶段对黑色素瘤和非小细胞肺癌表现出了治疗的有效性，但是大多也都是处在试验阶段，并没有正式确认疗效。

PD1抗体治疗的副作用

1）引发肺部疾病（肺炎）：症状可能包括气短、胸痛、咳嗽加剧；

2）引发肠部问题（结肠炎）：症状和体征包括比往常更严重的腹泻；大便发黑发黏，或有血或黏液；严重胃部（腹部）疼痛或压痛；

3）引发肝部问题（肝炎）：症状和体征可能包括皮肤或眼白变黄；恶心或呕吐；痛在小腹右侧（腹部）；黑尿；食欲减退；比平时更容易出血或出现瘀伤。

4）引发激素腺问题（尤其是甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺）：体征和症状包括心跳加速、减肥或体重增加、出汗增加、感觉更饿或渴、小便比平时多、脱发、感觉冷、便秘、声音变低、肌肉酸痛、头晕或晕厥、头痛不会消失或不寻常的头痛；

5）引发肾部问题：包括肾炎和肾功能衰竭。肾脏问题的迹象可能包括尿量和颜色的变化；

6）其他器官存在的问题：这些问题的迹象可能包括皮疹、视力变化、严重或持续的肌肉或关节疼痛、重症肌无力、低红细胞（贫血）；

7）输注（Ⅳ）反应，有时会是严重的，危及生命。输液反应的症状和体征可能包括：发冷或颤抖、气短或呼吸困难、瘙痒或皮疹、头晕、发烧等。

肿瘤免疫治疗简史：

在100多年前免疫学创建之初，科学家就提出了利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想，并进行了各种尝试。
1950s年代Burnet和Thomas提出了“免疫监视”理论，认为机体中经常会出现的突变的肿瘤细胞可被免疫系统所识别而清除，为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。
随后，各种肿瘤免疫疗法包括细胞因子疗法，过继免疫疗法（如淋巴因子激活的杀伤细胞）相继临床应用。
2003年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究发现，肿瘤浸润T细胞数量与宫颈癌患者的总生存期及无进展生存期相关，证实了肿瘤特异性T细胞的存在，表明免疫系统是可以识别肿瘤并试图控制其生长。

另一种肿瘤免疫治疗 ：CAR-T细胞疗法

免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。
但是，有些肿瘤，尤其是非实体瘤，免疫原性较弱，或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。
于是，免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。
CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。
经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

另一种免疫检查点抗体疗法 ：PD1抗体属于免疫检查点抗体

Anti-CTLA-4单抗
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4和CD8 T细胞。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，具有高度同源性，二者与相同的配体B7-2（CD86）和B7-1（CD80）结合。
与CD28功能相反，CTLA-4与其配体B7分子结合后后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，是免疫系统一个至关重要的 “刹车”。
CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化，大量增殖，从而诱导 或增强抗肿瘤免疫反应。

PD1抗体治疗的不足 ：