妇科肿瘤保留内分泌和生育功能 (原创)

宜兴市人民医院 杨慧云

妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的12% ～ 15% ，大多数的妇科恶性肿瘤发生于老年女性，但仍有21% 发生于年轻未生育女性。传统的治疗方法是广泛切除病变及邻近脏器组织，治疗后将永久失去生育能力，对一名年轻未生育女性来说，丧失生育机会的打击可能比患有恶性肿瘤更加残酷。随着手术、放化疗水平及分子生物学的不断进展，恶性肿瘤患者的生存率不断提高，生存期不断延长，再加上全球妇女准备受孕的时间越来越晚，致使尚没有生育的恶性肿瘤存活者越来越多。对于这些患者，保留生育功能已成为改善生活质量的重要内容。不幸的是，恶性肿瘤的治疗往往严重损害生育功能，患者担心对妊娠结局和后代健康产生不良影响。因此，应该在开始治疗恶性肿瘤前，与患者讨论保留生育功能的可能并制定治疗方案。为此，本文对这些问题进行综述，并讨论了女性相关恶性肿瘤生存者的生育情况。 宜兴市人民医院妇科杨慧云

1 年轻恶性肿瘤患者的常见类型

统计数据显示，45 岁以下的恶性肿瘤患者5 年生存率可达75% ，而且大约1000 个成人中就有一人是儿童期恶性肿瘤的生存者。年轻肿瘤患者最常见的病理类型包括黑色素瘤、淋巴瘤、 白血病 ，以及乳腺、宫颈肿瘤。育龄期女性乳腺和生殖系统肿瘤比较多见，15%

的乳腺癌和43% 的宫颈癌发生在45 岁以下的女性。这些恶性肿瘤的生存率在不断提高，但卵巢功能衰竭却很难避免。因此，所有肿瘤患者在治疗前都应接受保留生育功能的咨询。

2 恶性肿瘤治疗对女性生育功能的影响

女性生殖内分泌受到功能性下丘脑-垂体-性腺( H-P-G) 轴的调节，还受到储备卵细胞数量的限制。青春期前卵母细胞一直呈现原始卵泡的形态，对促性腺激素反应不敏感。青春期开始后，每个月有相当数量的卵泡发育，但仅有一个成为优势卵泡，其他的则闭锁退化。恶性肿瘤治疗损害女性生育功能的关键在于卵子发生过程中细胞有丝分裂和减数分裂受到影响。

2. 1 化疗对生育功能的影响

恶性肿瘤进展似乎对卵子没有直接影响，而化疗药物主要损伤成熟中的卵子，损害严重程度受到下列3 种因素的影响。①患者年龄: 年龄越大，初级卵泡数量越少，卵巢功能衰竭的风险越高; ②药物种类: 具有高度危险的药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、白消安和美法仑，具有中度危险的药物有顺铂、卡铂、多柔比星，具有低度危险的药物有甲氨蝶呤、硫酸长春新碱、氟尿嘧啶、博来霉素、放线菌素和硫酸长春碱; ③药物剂量: 性腺毒性作用的药物剂量越高，卵巢功能衰竭的风险越高。能够引起性腺损害的确切药物剂量不可预知，主要决定于用药种类和用药时间。

2. 2 放疗对生育功能的影响

放疗对下丘脑-垂体轴、子宫及卵巢都有影响，可能引起多种内分泌疾病， 如垂体功能减低和高泌乳素血症，导致闭经、不育、黄体功能缺陷，后者是流产的常见原因。盆腹腔放疗导致剂量相关的卵泡储备减少，其严重程度也与患者年龄有关。大约2 Gy 的放疗量可损伤50% 的未成熟卵母细胞; 随着患者年龄增加，即使更小的剂量也会导致更严重的损害，而单次大剂量照射的毒性作用大于分次剂量。放疗对子宫的损伤表现在下列几方面: ①

子宫血供受到影响，不利于细胞滋养层的侵袭种植， 导致胎儿胎盘血供减少和胎儿生长受限; ②放疗对肌层的损害导致子宫塑形和体积降低，引起流产、早产; ③放疗损伤子宫内膜，影响正常的蜕膜化过程，导致胎盘附着异常，引起胎盘植入等。另外，颅脑放疗引起H-P-G 轴功能异常、激素水平紊乱，导致 月经异常 和不育。

3.妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗

3．1宫颈癌

女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来癌前病变诊断率上升，早期癌诊断率上升，年轻患者增多，保留生育功能尤为重要。

原位癌：锥切，腺癌原位癌锥切后复发率6%。要密切随诊宫颈管情况。锥切要点：在碘染或阴道镜下锥切；冷刀，不用电刀；切緣应在病灶外0.5cm以上；锥高2.0-3.0cm。术后病理切片提示切緣阴性可以定期随诊，每3月复查，2年后改为半年1次2次正常可以常规1年1次。切緣未净应补切或子宫切除。

浸润癌：Ⅰa1的患者——锥切（要保证切緣干净，无脉管浸润，ECC阴性）。Ⅰa2-Ⅰb1——根治性宫颈切除，包括宫颈广泛切除+腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术，保留子宫体。适应症：要求保留生育功能；无其他不孕因素；Ⅰa2-Ⅰb1；病灶小于2cm；阴道镜下提示病灶局限于宫颈；盆腔淋巴清扫没有转移；无脉管浸润。复发高危因素：肿瘤大于2cm；切緣小于5mm；脉管浸润；宫颈腺癌。

3．2子宫内膜不典型增生

子宫内膜不典型增生是癌前病变，分轻、中、重度，重度不典型增生很难与分化良好的内膜腺癌相区别。临床处理：年龄大于40岁，特别是重度不典型增生选择手术切除子宫。年龄小于40岁，特别是尚有生育要求者，可以考虑药物治疗，用高效孕激素（如甲孕酮10mg-30mg/d），轻度不典型增生对药物反应好，3-6月病变可消退，妊娠率较高。中重度，药物反应差，常常需要较大剂量高效孕激素9-12月，停药后容易复发，妊娠率较低。治疗期间应定期内膜活检，观察治疗的效果，排除可能的癌变。最好监测PR。

3．3子宫内膜癌

迫切要求保留生育功能的年轻患者，如果内膜癌分化好，ER,PR阳性，无肌层浸润，可以高效孕激素甲孕酮300mg-1000mg/d，甲地孕酮160mg-320mg/d，己酸孕酮250mg-500mg/d肌注，一般主张三苯氧胺与孕激素合用，治疗9-12月，期间2-3月诊刮1次。特殊类型的子宫内膜癌如透明细胞癌、浆乳癌、腺鳞癌不适合保留生育功能。

3．4卵巢癌

上皮性卵巢癌：保留生育功能的条件：要求生育；能够严密随访；Ⅰa期，G1或G2；肿瘤包膜完整与周围无粘连；淋巴管、卵巢系膜无转移；腹腔冲洗液阴性；组织学类型浆液性、粘液性、子宫内膜样，而透明细胞癌和非正倍体核型者由于对侧卵巢复发率高，不适于保留生育功能。手术范围：腹腔冲洗液检查，患侧附件切除送快速切片，对侧卵巢剖探活检，腹膜多点活检，盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫，大网膜、阑尾切除，诊断性刮宫。Ⅰb期双侧附件切除保留子宫可借卵妊娠，但需要审慎，可能复发，仍有许多伦理问题。

卵巢交界性肿瘤：占卵巢恶性肿瘤的10-15%，发病年龄比卵巢浸润癌早9-10岁，85%为Ⅰ期，肿瘤预后良好，复发常常仍为交界性肿瘤。因此通常可以切除病变附件二保留生育功能。对于要求生育者Ⅰa期可行单侧附件切除或肿瘤切除、腹腔冲洗液细胞学检查，腹膜多点活检；Ⅰb、Ⅰc期行肿瘤切除、大网膜、阑尾切除的全面分期手术；Ⅱ期以上采用卵巢切除或肿瘤切除以及大网膜、阑尾切除、腹膜后淋巴结清扫的肿瘤细胞减灭术。浆液性交界瘤41%双侧性，粘液性交界瘤仅5-10%双侧性，因此浆液性交界瘤主张对侧卵巢活检，粘液性交界瘤对侧卵巢肉眼正常可以不必活检。Ⅰ期术后不必化疗，Ⅱ期以上是否化疗有争议。

卵巢生殖细胞肿瘤：占卵巢恶性肿瘤的5-20%，化疗敏感，切除肿瘤并PVB化疗，持续缓解率95-98%。对于年轻需要生育的患者，除非对侧卵巢和职工已经受累，无论临床期别早晚，均可保守手术，手术应切除患侧附件。Ⅰa期无性细胞瘤可以不用化疗。

4．女性相关恶性肿瘤生存者的生育情况

如果恶性肿瘤治疗时没有注意保留生育功能，生存者的生育力将明显下降。Magelseen

等的研究表明，与正常人群相比，男性和女性恶性肿瘤生存者所需体外受精( IVF) 的比例都明显增高，而且女性患者初次妊娠后的活产率显著下降。一项芬兰的研究将24784 例儿童期、少年期和早期成人阶段的恶性肿瘤生存者与44811 例健康亲属进行比较，结果发现，如以后者为参照( OR =1)， 恶性肿瘤生存者生育第1 个孩子的可能性分别减少到0. 46 和0. 57。另一项对恶性肿瘤患者长达10 年的随访研究发现，与正常人群相比，女性恶性肿瘤生存者的生育力降低50%。但保留生育功能的治疗不能产生额外风险，不应妨碍肿瘤治疗，不应在预后极坏的患者中开展，这是基本原则。

4. 1 乳腺癌对于卵巢功能的影响在不同患者中差别较大，因为性腺功能衰竭的比例与患者年龄、治疗方案、化疗周期数以及药物剂量有关。治疗早期乳腺癌的经典方案包含环磷酰胺，它可能降低育龄期女性生存者的妊娠率。一项包括10295 例45 岁以下乳腺癌患者的人群研究中，371 例( 3. 6% ) 患者总计妊娠465 例次，如果按照年龄分层，小于35 岁患者的妊娠

率可达8%。

4. 2 宫颈癌对于某些宫颈癌患者，在适当选择的患者中，根治性宫颈切除后的无瘤生存期和总体生存率与根治性全子宫切除类似。尽管没有宫颈，术后妊娠率仍可达50% 。但是流产和早产的风险较高，分别为10% 和19% 。为及时发现流产和早产的征兆、降低孕期风险，孕中期应加强对子宫下段变化的监测。

4. 3 子宫内膜癌大约5% 的内膜癌发生在育龄期， 孕酮治疗的缓解率为80% 。文献报道中，40% 的内膜癌患者可以妊娠，大约三分之二是通过辅助生殖技术受孕。

4. 4 卵巢恶性肿瘤卵巢交界性肿瘤、早期浸润性上皮癌和生殖细胞肿瘤可以仅切除患侧附件，而保留子宫与健侧卵巢。早期浸润性卵巢上皮癌患者保留生育功能的一项研究包括52

例患者，其中24 例尝试受孕，17 例受孕成功并顺利分娩; 交界性和低度恶性肿瘤保守治疗后的妊娠结局也很好，尝试受孕者的妊娠率达70% 。

5 生存者后代的健康情况

关于放化疗患者的后代中先天性畸形的发生风险，已有大量的研究发现，恶性肿瘤生存者的后代中先天畸形或染色体异常的风险并不增加。Winther 等对25000 例恶性肿瘤生存者作为父亲或母亲生育的6000 个孩子进行了研究，结果发现，与患者的正常亲属的后代相比，这些孩子在遗传畸形或染色体异常的发生率上没有显著地增加。另外，除了少数遗传

性恶性肿瘤综合征外( 如家族性腺瘤样息肉病、遗传性非息肉样大肠癌、视网膜瘤等)， 恶性肿瘤患者的后代中儿童期恶性肿瘤的发生率并没有明显增加。

随着更多的患者要求保留生育功能，新的治疗方案不断出现，医护工作者能够根据患者的具体情况( 年龄、诊断、治疗、预后、健康状况和家庭关系等) 做出最优选择。女性恶性肿瘤生存者保留生育功能最多见的选择是冷冻保存配子、囊胚或性腺组织，其中囊胚冷冻保存出现最早，被视为金标准。目前已经明确表明，冷冻囊胚移植后的新生儿患病率没有明显增

加。最近的证据发现，对于暂时没有男性伴侣或者不愿意接受精子捐赠的患者，卵子冷冻保存也是保留生育力的候选措施。尽管早期研究结果令人沮丧， 但现在随着卵子冻融技术的不断改进，利用这项技术，世界范围内已有大约900 例新生儿分娩，而且都没有明显的出生缺陷。卵巢组织和整个卵巢的冷冻保存仍处在试验阶段，但前景光明，通过这项技术已有数例新生儿成功分娩，且都没有明显的出生缺陷。

6 生存者妊娠后肿瘤复发情况

妊娠对于肿瘤复发的影响是肿瘤生存者十分关注的问题，尤其是乳腺癌患者，担心孕期显著增长的雌激素水平会刺激肿瘤复发和增长。乳腺癌患者能否妊娠存在很多争论。大部分关于乳腺癌患者妊娠预后的研究规模较小、病例数少，但研究结果均发现， 选择妊娠的乳腺癌患者的预后并不劣于放弃妊娠的患者。尽管理论上应该关注雌激素受体阳性的乳腺癌患者妊娠后的激素水平，但患者的受体状态似乎对妊娠后的复发率没有影响，妊娠并没有增加乳腺癌复发的风险。乳腺癌治疗完成后多久进行妊娠比较满意尚不明确。目前，一般建议患者完全缓解后2 年再尝试受孕。一项大规模系列研究发现，治疗后6 个月内妊娠的乳腺癌患者有较差的预后，5 年生存率仅有53. 8% ; 如将妊娠推迟到2 年后，5 年生存率可达78%。作为乳腺癌的辅助治疗，雌激素受体阳性的患者需要口服枸橼酸他莫昔芬达5 年之久。因为药物导致先天畸形的风险较高，用药期间不宜受孕; 也不应为了受孕而提前停用药物，因为停药可能降低治疗效果。尽管用药推迟妊娠时间，使得母亲年龄偏大、生育力降低，但是在完成枸橼酸他莫昔芬治疗后的患者中，新生儿先天畸形的风险并没有增加。

目前大部分卵巢癌的资料集中于交界性肿瘤、早期浸润性上皮癌和生殖细胞肿瘤患者妊娠后的病情变化。尽管资料有限，研究发现，保留生育功能的措施及后续妊娠经历并不增加肿瘤的复发率。BRCA1 和BRCA2 的携带者发生卵巢癌和乳腺癌的风险很高，建议携带者在40 岁前或完成生育后施行切除双侧卵巢以降低恶性肿瘤风险。总之，恶性肿瘤治疗后的妊娠问题仍存在很多争论与未知，对很多患者而言，保留生育功能不仅可行， 而且重要，应该予以重视。保留生育功能的治疗需要细致的多学科合作团队，这个团队应由内科或外科肿瘤学家、生殖内分泌学家、遗传学家、围生医学专家和心理学家组成，在训练有素、专业高效和活跃热情的医学中心，这种合作完全可以实现。

7 保留生育功能的妇科恶性肿瘤患者生育后再处理问题

7. 1 宫颈癌患者生育后再处理

早期宫颈癌患者为保留生育功能可行宫颈锥切术( ⅠA1 期) 或宫颈广泛切除术( ⅠA2 期～ ⅠB1 期) ， 术后复发率和生存率与根治术后患者无明显差别。因此，完成生育功能后，如果具备严密随访条件，可以不必进行预防性子宫切除。而严格术前评估及适应证选择，相对疾病分期较早，也是减少产后复发的重要因素，产后密切随访，预防性子宫切除术并不推荐。也有文献报道，少数广泛宫颈切除术后患者产后因担心复发而行预防性全子宫切除术。因此，针对随访条件差，或者心情焦虑患者，可以知情选择预防性子宫切除。

尽管宫颈腺癌临床处理较鳞癌更为复杂，宫颈锥切术后或广泛性宫颈切除后的腺癌患者，若未发现有侵袭性生长或转移迹象的早期患者，产后也可继续严密随访。

7.2 子宫内膜癌患者生育后再处理

子宫内膜癌保守治疗复发率高达30% ～ 35% ，生育后同样存在复发率高的风险，且年轻子宫内膜癌患者患卵巢癌的风险较正常绝经后女性增加11% ～ 29% 。因此，建议生育后子宫切除术同时切除双侧卵巢，但尚无更令人信服的证据说明切除双附件的益处。年轻子宫内膜癌患者往往前期存在子宫内膜增殖症导致的严重 月经失调 、排卵功能障碍等，不仅生育存在一定障碍，产后可能仍然存在月经问题，发生子宫内膜癌的高危因素持续存在，而且子宫内膜癌为雌激素依赖性疾病，因此多数文献报道建议生育后行子宫切除术，因为预防性手术，仅仅行子宫切除即可。有报道认为子宫内膜癌患者在全子宫和双附件切除术后用雌孕激素或是单用雌激素替代治疗，并不增加子宫内膜癌患者的生存率，但目前尚没有随机对照试验及循证医学支持此观点。切除或保留双侧卵巢，应该个体化选择，这取决于患者的意愿、年龄、发生癌症的风险及术后雌激素替代治疗的反应。若患者生育后拒绝子宫切除或是保留卵巢，则需密切随访，以防复发。

7.3 卵巢癌患者生育后再处理

FIGO 分期为ⅠA期和组织学分级为1 级及2 级的卵巢上皮性癌患者，可保留一侧卵巢及子宫，并进行严格的分期手术，产后应补充切除卵巢。报道，14% 卵巢癌患者存在并发子宫内膜癌的风险， 因此建议产后将子宫一并切除，但手术的时机尚无明确报道。对存在复发高危险因素的患者，产后立即切除子宫更有意义。有研究表明，Ⅰ期( FIGO 分期) 甚至更高期别的卵巢交界性肿瘤，生育后行根治性手术并不提高生存率，产后可以密切随访。交界性肿瘤复发后仍以交界性肿瘤为主， 患者产后可知情选择是否切除子宫及附件，对于分期较早、病变较局限、能够严密随访的患者，可以在复发时再选择手术。

2012 版NCCN 指南为保留生育功能的手术治疗辅助化疗是未生育恶性生殖细胞肿瘤患者的治疗标准。生育后若无复发，不需要切除保留的卵巢和子宫。卵巢性索间质肿瘤中，颗粒细胞瘤、支持细胞-间质纤维瘤为恶性肿瘤。此类肿瘤保留生育功能生育后处理的报道十分少见，低分化肿瘤生育后应采取更积极的态度。

目前，对保留生育功能的妇科恶性肿瘤患者生育后再处理还没有统一标准，产后再次手术后与不再手术远期复发情况是否一致，由于受病例数量和随访时间限制，目前尚无循证医学证据，需要在临床实践中深入探讨。患者顺利生育，不是疾病的结束，在临床上，妇科肿瘤医师应结合患者的具体情况，全面考虑，仔细判断，特别注意要尊重患者及其家属的意愿，并取得他们的理解，选择恰当的治疗方案。保留生育功能的患者产后仍需密切随访，发现复发随时治疗。

对于保留生育功能的妇科恶性肿瘤患者，生育后是否补充手术，需要根据具体不同疾病个体化选择。早期宫颈癌患者生育后不增加肿瘤复发风险，推荐随访观察; 而多数子宫内膜癌患者生育后仍然存在致癌风险，建议补充手术，切除全子宫和( 或) 双附件;

卵巢上皮肿瘤复发风险大、预后不良，多建议生育后尽早补充切除保留卵巢及子宫; 而生殖细胞肿瘤生育后并不增加复发风险，可以密切随访。