卵巢正常大小的癌综合征55例临床病理分析

汪丛敏 ¹⁾ 吴小华 ¹⁾ 王小玲 ²⁾ 王永军 ²⁾

[ 摘要 ] 目的 探讨卵巢正常大小的癌综合征（NOCS）临床病理特征、存活率及预后影响因素，分析NOCS分子标志物的表达。 方法： 对55例NOCS患者进行回顾性分析，用免疫组化SP法检测CA ₁₂₅ 、Ber-EP ₄ 、Calretinin和CK ₇ 在卵巢癌和NOCS中的表达。 结果 ： NOCS占同期卵巢癌的6.56%，且近几年有上升趋势。NOCS患者初诊至手术的平均时间为(127.8±255.6)d，而卵巢癌患者的相应时间为(58.7±57.6)d，两者比较差异显著（t=2.01，P<0.05）。阴道超声对NOCS的准确率为93.5%。化疗≥3疗程、残留灶直径＜2厘米的平均生存时间与化疗＜3疗程、残留灶直径≥2厘米的比较差异显著（P<0.05）。患者术后平均生存时间与年龄、腹水量、临床分期、病理分级无关。NOCS的1年、3年、5年存活率分别为：67.9%、29.1%、10.2%。CA ₁₂₅ 和Ber-EP ₄ 在卵巢原发癌中的表达高于EPSPC中的表达（P<0.01， P<0.05），而在卵巢癌和卵巢原发癌中的表达无显著性差异。 结论 ：卵巢原发癌是NOCS的主要组成成分。50岁以上的中老年妇女出现不明原因的消化道症状、伴有大量腹水、妇科检查触不到肿块，应考虑到NOCS，及时行阴道彩色超声等检查，行剖腹探查术。 保定市第一中心医院妇产科汪丛敏

[ 关键词 ]    卵巢正常大小的癌综合征;   卵巢肿瘤；   预后;   免疫组织化学

Clinicopathological characteristics and immunohistochemical analysis of 55 patients with normal-sized ovary carcinoma syndrome

Wang Congmin, Wu Xiaohua, Wang Xiaoling, et al. Department of Obstetrics and Gynecology, The Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medicial University, Shijiazhuang, Hebei 050011, China

 [Objective] To summarize the clinicopathological features and prognosis of 55 patients with normal-sized ovary carcinoma syndrome（NOCS）. Methods The clinicopathological features of 55 cases with NOCS were sorted again and the patients’ survivals were followed up. Using the immunohistochemistry, the archival formalin-fixed, paraffin-embedded biological samples from these patients with NOCS were analyzed for the expressions of CA ₁₂₅ , Calretinin,

CK ₇ , and Ber-EP _4.  Results NOCS accounted for approximately 6.56% of ordinary ovarian cancers. The incidence of NOCS is increasing, and the incidence from 1992 to 1997 was 2.63%, and from 1998 to 2002 was 9.56%. Primary ovarian carcinoma is the major subtype of NOCS. The secondary subtype was EPSPC (extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma) in NOCS. The ascites cytology dianosis and the vaginal sonography were very important tools for NOCS, and the accurate rates were 88.7% and 93.5%, respectively. 作者单位：1）河北医科大学第四医院妇产科(050011，石家庄)（汪丛敏，现在河北省保定市第一中心医院妇产科） 2）病理科

通讯作者：吴小华,E-mail:xiaohuawu65@yahoo.com

The treatment for NOCS was similar to ordinary epithelial ovary cancer, i.e. operation plus chemotherapy. The prognosis of NOCS was much poorer than epithelial ovarian cancer. CA ₁₂₅ and Ber-EP ₄ are useful markers for NOCS and CK ₇ for metastatic cancer of NOCS. Conclusion The patients with NOCS are a special group with a poor prognosis in gynecologic cancer unit. We should pay more attentions to this group of patients with obscure clinical behaviour. The ascites cytology and vaginal sonography are two useful diagnostic tools. The most patients of NOCS can be treated using the similar management to ordinary epithelial ovarian cancer.

[Key words]:    normal-sized ovary carcinoma syndrome;   ovarian neoplasm;   prognosis ；   immunohistochemistry 

目前有关卵巢正常大小的癌综合征 ^[1] (normal-sized ovary carcinoma syndrome ，NOCS) 的文献报道较少。我院1992~2002年间共诊治NOCS 55例，现对其临床病理特点从多角度进行总结分析，旨在使临床医师能更好地认识本病，提高诊治水平，降低术前误诊率和提高存活率。

1 材料与方法

1.1 资料来源  55例NOCS的临床资料均来自河北医科大学第四医院妇产科1992年1月至2002年12月病案室存档的完整病历。10年中经手术治疗的卵巢上皮性癌839例，其中符合Hata等 ^[2] 对NOCS诊断标准的52例，有33例蜡块标本保存完好，包括卵巢原发上皮性癌（以下简称卵巢原发癌）19例，性腺外苗勒管肿瘤即卵巢外腹膜浆液性乳头状癌(extraovarian  peritoneal serous papillary carcinoma ,EPSPC) ^[1] 8例，不明器官的转移性卵巢癌6例。另外有3例不符合Hata等的诊断标准，内胚窦瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜颗粒细胞瘤各1例，因卵巢正常大小，也归入NOCS中一并讨论。从同期787例（839-52）普通卵巢上皮性癌中（以下称为卵巢癌）随机选取了14例作对照。

1.2 方法  回顾分析55例患者的临床病理资料，对其中47例病人随访1年以上，8例因地址不详或搬迁失访。重新复习病理切片，双盲法阅片，对同一切片，诊断不一致者，弃之。免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶连接法（SP法）检测CA ₁₂₅ 、钙结合蛋白calretinin（简称calretinin）、角蛋白 CK ₇ （简称CK ₇ ）、上皮抗原Ber-EP ₄ （简称Ber-EP ₄ ）在33例NOCS和14例卵巢癌中的表达。SP法试剂盒和鼠抗人CA ₁₂₅ 、CK ₇ 单克隆抗体及兔抗人Calretinin多克隆抗体均购自北京中山生物技术有限公司，Ber-EP ₄ 抗体购自DAKO公司。严格按照试剂盒说明进行操作。结果判定：CA ₁₂₅ 蛋白阳性染色定位于细胞膜，出现棕黄色染色；Calretinin、 CK ₇ 和Ber-EP ₄ 蛋白阳性染色均定位于细胞浆，出现棕黄色染色。阳性细胞数小于5%者定为阴性，阳性细胞数大于等于5%者定为阳性。

1.3 统计学处理  采用SPSS10.0统计软件，分别对影响NOCS预后的因素进行单因素t检验， Logistic多因素回归分析，多元线性回归分析。存活率采用Kaplan-Meier生存曲线法计算，两组间生存情况的比较采用 Log-rank检验。免疫组织化学阳性表达率采用四格表的确切概率法以及X ² 检验。计算疾病的构成百分比按如下公式：

 同时期某病新发病例数

某病构成百分比=                              × 100 ℅

                           某时期内全部新发病例总数 

2 结果

2.1  NOCS的临床特点

2.1.1 临床特征  发病年龄38~73岁，中位年龄56岁，<50岁15例（27.3%）, ≥50岁40例（72.7%）。NOCS在卵巢癌中的疾病构成百分比为6.56%（55/839），且近年有上升趋势，1992 ~1997年2.63%，1998 ~2002年9.56%。53例有腹水（96.4%）, 腹水量200~6500mL , <2000mL22例（40.0%），≥2000mL 31例（56.4%），无腹水2例（3.6%）（因其他原因开腹）。按1986年FIGO分期：Ⅰ~Ⅱ期7例，Ⅲ~Ⅳ期48例。各种临床症状出现的频率见表1，主要为腹胀和消化系统症状。NOCS中，卵巢原发癌和EPSPC患者的初潮年龄分别为(16.1±2.4)岁、(14.5±1.5)岁 ， 两者比较差异显著（t=11.85, P<0.01），而两者腹水发生率比较差异无显著性(P＞0.05)。

表1       NOCS的临床症状

2.1.2  辅助检查  55例术前均行腹部超声检查，发现23例卵巢表面有小乳头状赘生物及盆腹腔转移性包块，部位多在大网膜、结肠肝、脾区等，准确率为41.8%。46例同时行阴道超声检查，发现43例卵巢表面不平、或有小乳头状赘生物等,准确率93.5%。腹部超声和阴道超声联合检测可使准确率提高到97.8%。47例腹水中找到癌细胞（88.7%）。血常规：血小板高于400×10 ⁹ /L 的23例（41.8%），最高可达598×10 ⁹ /L。

2.1.3  误诊率  21例（ 38.2%）术前被误诊，其中外院误诊18例，本院3例。分别误诊为：结核性腹膜炎14例、 肝硬化 腹水6例、盆腔炎1例。

2.1.4  初诊至手术时间  55例NOCS初诊至手术证实的平均时间为(127.8±255.6)d，而14例普通卵巢癌患者的相应时间为(58.7±57.6)d，两者比较差异有显著性（t=2.01, P<0.05）。

2.2  NOCS的病理特点  按原始手术记录，双侧卵巢最大直径均不超过4cm，表面呈结节状，局部可见小乳头或菜花状赘生物。显微镜观察：（1）卵巢原发癌：卵巢被膜下及实质内均见癌的成分，呈腺体样、乳头样或条索样排列，细胞大小不等，异型性明显。（2）EPSPC：肿瘤侵及卵巢表面上皮无间质浸润5例；肿瘤侵及卵巢表面上皮及其下的皮质间质，但肿瘤小于5mm×5mm 4例；卵巢实质内病灶小于5mm×5mm 6例。

55例NOCS的组织来源有4种，卵巢原发肿瘤、EPSPC、不明器官的转移癌和恶性间皮瘤分别为32例（58.2%）、15例（27.3%）、7例（12.7%）和1例（1.8%）。卵巢原发肿瘤是NOCS的主要组成部分，包括卵巢原发癌29例，内皮窦瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜颗粒细胞瘤各1例。分级：G ₁ 级10例，G ₂ ~G ₃ 级34例，11例未予分级（不明器官的转移癌、恶性间皮瘤、内胚窦瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜颗粒细胞瘤）。

2.3  NOCS的治疗方法   55例均行手术治疗，术式为全子宫+双侧附件+大网膜+转移瘤切除术，其中残留灶直径 40例<2cm，15例≥2cm。术后化疗者43例， PC方案33例，VPC 方案5例， VAC方案 3例，TP方案2例（P:顺铂、C:环磷酰胺、V:长春新碱、T:泰素）；＜３疗程17例，≥3疗程26例。55例中有5例术前给予了1~3疗程的化疗。

2.4  NOCS的预后影响因素  术后平均生存时间与年龄、化疗次数、残留灶大小、腹水量、分期、分级的关系见表2。经单因素t检验：术后化疗≥3疗程的平均生存时间与<3疗程者比较，有显著性差异（t=3.38，P<0.05）；残留灶直径<2cm的术后平均生存时间与≥2cm者比较有显著性差异（t=3.51，P<0.05）；术后平均生存时间与患者年龄、腹水量、分期、分级无关（t=1.29，t=0.74, t=0.91, t=1.81, P>0.05）。

表 2   NOCS临床病理特征与术后平均生存时间的关系

经Logistic多因素回归分析及多元线性回归分析，化疗的疗程数与残留灶直径是影响NOCS预后的主要因素（  OR _化疗次数 =0.752，OR _残留灶 =0.781，P<0.05，回归系数 _化疗 =1.6319，回归系数 _残留灶 =1.5123， P<0.05）。

2.5  NOCS的存活率  NOCS总的1年、3年、5年存活率分别为：67.9%、29.1%、10.2% 。NOCS中，EPSPC与卵巢原发癌的1年、3年、5年存活率分别为：76.9%、20.4%、10.1%，72.4%、19.9%、13.3%，两组存活率比较无显著性差异（P>0.05）。

2.6  NOCS的免疫组织化学分析  在NOCS中，CA ₁₂₅ 、Ber-EP ₄ 在卵巢原发癌中的表达率较其在EPSPC中的高，经四格表的确切概率法检验有显著性差异 (P<0.01,P<0.05)。CA ₁₂₅ 、CK ₇ 、Calretinin、Ber-EP ₄ 在卵巢癌与卵巢原发癌中的表达无显著性差异（x ² =1.11，P>0.05）见表3。

表3  分子标志物在卵巢癌和NOCS中的表达

注：1）   CA ₁₂₅ 在卵巢原发癌中的表达高于EPSPC中的表达(P=0.004)

            2）  Ber-EP ₄ 在卵巢原发癌中的表达高于EPSPC中的表达EPSPC（P=0.0138）      

3 讨论

3.1  NOCS的诊断标准及临床病理特点  卵巢正常大小的癌综合症（ NOCS）的定义是1989年Feuer等 ^[3] 首次提出（现国内报道名称混乱 ^[1] ），其特点为盆腹腔存在弥漫性癌灶，而双侧卵巢正常大小，和（或）在它表面有小颗粒的现象。其组织来源有四种，即（1）卵巢原发癌。（2）EPSPC。（3）不明器官的转移癌。（4）腹膜恶性间皮瘤。目前大多数学者采用Hata等对NOCS的诊断标准：(1)经开腹探查发现腹腔广泛性癌灶，而双侧卵巢正常大小，其表面有或无赘生物。(2)术后病理检查卵巢为原发癌或不明器官的转移癌。(3)术前影像学检查及手术探查均未发现其他原发灶。(4)术前无因卵巢疾患接受过化疗、放射治疗, 近期也未实施过涉及卵巢的手术。

本组资料符合Hata诊断标准的有卵巢原发癌29例，EPSPC 15例，不明器官的转移癌7例，腹膜恶性间皮瘤1例。另外，有3例不符合上述诊断标准：1例46岁，内胚窦瘤,表现为腹胀，腹围迅速增加，明显消瘦伴尿量减少，考虑NOCS，剖腹探查发现有大量腹水，盆腹腔无转移灶，双侧卵巢外观无异常，术后病理：双侧卵巢内胚窦瘤。1例颗粒细胞瘤：患者绝经20年，阴道不规则出血，诊刮病理示子宫内膜不典型增生，术中见双侧卵巢外观无异常，术后病理：左卵巢颗粒细胞瘤，右卵巢和子宫内膜未见异常。1例卵泡膜颗粒细胞瘤。此3例有两点与定义和诊断标准不符，其一，非上皮来源的卵巢癌，而为生殖细胞肿瘤及性腺间质细胞肿瘤。其二，无广泛盆腹腔转移，但双侧卵巢均正常大小，术前影像学检查及手术探查均未发现原发灶。我们认为象这样无盆腹腔转移的卵巢恶性肿瘤而双侧卵巢正常大小的病例也应归入NOCS中，也就是说，将定义中的卵巢原发癌改为卵巢原发肿瘤可能更好。因此，NOCS并不是一个单纯的疾病，而是多种疾病的综合表现。

NOCS在卵巢癌中的疾病构成百分比各家报道不一，从1.92%~15%不等，本组资料为6.56%，且近几年有上升趋势。本组资料中NOCS的误诊率为38.2%，远低于文献报道的50%~100% ^[4] 。原因可能是：近年我院对本病认识的提高，当病人特别是50岁以上的中老年妇女出现不明原因的腹胀、腹痛、腹水、消瘦时，及时行有关卵巢癌的检查，如腹水中找癌细胞、血CA ₁₂₅ 测定、B超，特别是阴道彩色超声检查，当考虑到NOCS的可能性大时，及时行剖腹探查术，从而大大降低了误诊率。

阴道彩色超声具有高分辨率以及不受体型 肥胖 、年龄大膀胱不易充盈、后位子宫、肠腔空气重复反射等因素的干扰，观察更清晰、直观，可发现正常大小的卵巢表面有小乳头状突起，或结节及内部回声不均等情况，结合彩色血管能量成像（color power angio  imaging, CPA）观察卵巢肿瘤的血流学特点，使得阴道彩色超声对NOCS诊断的可靠性进一步提高。本组资料中，阴道彩色超声对NOCS的准确率为93.5%，腹部超声与阴道彩色超声联合检测可使对NOCS的准确率提高到97.8%，与文献报道相似 ^[5] 。所以对可疑NOCS的病人，阴道彩色超声是一种重要的检查手段。

    美国妇科肿瘤学组(GOG)对EPSPC的诊断标准：（1）双侧卵巢正常大小；（2）卵巢外病变大于卵巢表面被侵及的病变；（3）显微镜下检查具有下列情况之一项：1)卵巢无病变存在。2)肿瘤侵及卵巢表面上皮，无间质浸润。3)肿瘤侵及卵巢表面上皮及其下的皮质间质，但肿瘤小于5mm×5mm。4)无论有无卵巢表面浸润，卵巢实质内病灶小于5mm×5mm。（4）无论肿瘤的病理分化程度如何，其病理类型和细胞学特征必须与卵巢浆液性乳头状囊腺癌类似或一致 。本组符合以上诊断标准的EPSPC 15例，患者的初潮年龄较卵巢原发癌早，三年以上存活率和腹水发生率与卵巢原发癌基本相同，从症状及临床表现上两者不易区分，化疗疗效与卵巢原发癌相仿。

本组资料中，NOCS的治疗采用了与卵巢癌相同的治疗方法，即手术联合化疗的方法，单纯手术预后差。单纯化疗的效果，本组资料未能显示。因此，NOCS选用何种治疗方法最佳，单纯化疗是否优于手术—化疗，以及化疗—手术—化疗的治疗效果是否最佳等，还有待于扩大样本量进行更深入的研究。

转移性卵巢癌的治疗，仅切除全子宫+双侧附件而不切除原发病灶，疗效不佳，预后极差，术后平均生存时间只有3个月。因此，对于病理证实为不明器官的转移癌，应尽可能确定原发病灶，给予有针对性的治疗。消化系统肿瘤卵巢转移，多采用以5-氟脲嘧啶为主的联合化疗 ^[1] 。

关于NOCS的存活率报道较少。本资料显示NOCS的5年存活率为10.2%, 低于文献报道的20% ^[6] ，低于普通卵巢癌的37%。原因可能是：NOCS发病年龄偏大、晚期病例多、对化疗敏感性差、术前误诊率高及初诊至手术的时间长。

3.2  NOCS的分子标志物  据报道 ^[7] ，Ber-EP ₄ 在卵巢浆液性乳头状癌中表现出 95%的敏感性和91%的特异性。本研究结果显示CA ₁₂₅ 在NOCS和卵巢癌中有相似的表达。 Ber-EP ₄ 在卵巢原发癌表现为89.5%的敏感性，而在卵巢癌中为92.9%，在卵巢原发癌和卵巢癌中均表现出83.3%的特异性。Takekawa等 ^[8] 研究发现Keratin、EMA、Vimentin和PCNA在NOCS与卵巢癌中的表达无差异。卵巢原发癌与卵巢癌均表现为腹水、盆腹腔内广泛种植性转移，分子标志物表达也基本相同，但两者肿瘤体积相差悬殊，可能是内在基因变化所致 ^[8] 。研究结果显示CA ₁₂₅ 、Ber-EP ₄ 在EPSPC中的表达显著低于卵巢原发癌中的表达，即CA ₁₂₅ 、Ber-EP ₄ 两者同时阳性则卵巢原发癌的可能性大。卵巢原发癌和EPSPC是两种不同类型的肿瘤，但其组织学类型、细胞学特征、肿瘤行为类似，临床表现不易区分。

CK ₇ 对卵巢原发癌有高度的亲和力，100%呈阳性，而由肠道转移来的卵巢癌均为阴性 ^[9] 。研究结果： 19例卵巢原发癌中CK ₇ 均阳性， 6例不明器官的卵巢转移癌中2例CK ₇ 阳性，而随访结果此2例患者最后死于胃癌，但其CA ₁₂₅ 均呈阴性，因此，CK ₇ 阳性结果有以下两种可能：（1）卵巢原发癌。（2）胃来源的卵巢转移癌。此时，如CA ₁₂₅ 阳性则支持卵巢原发癌，CA ₁₂₅ 阴性则支持胃来源的卵巢转移癌，从而为术后选择有针对性的化疗药物提供有价值的信息。

Attanoos等 ^[7] 认为Calretinin是恶性间皮瘤高度特异性和敏感性的标志物。EPSPC与腹膜恶性间皮瘤起源相同，但研究结果显示Calretinin在EPSPC中表现为62.5%敏感性和66.6%的特异性，Calretinin在卵巢原发癌和EPSPC中的表达也无显著性差异，由此可见，它并不能作为EPSPC的特异性标志物，也不能将卵巢原发癌与EPSPC区分开来。

参考文献：

1       汪丛敏，吴小华，王小玲.卵巢正常大小的癌综合征.中华妇产科杂志.2004，39（10）：714-716.

2       Hata K, Hata T, Makihara K, et al. Preoperative diagnostic imaging of normal-sized ovary carcinoma syndrome. Int J Gynaecol Obstet, 1991,35 :259-264.

3       Feuer GA, Sherchuk M, Calanog A. Normal-sized ovary carcinoma syndrome. Obstet Gynecol, 1989,73:786-792.

4       张月兰,李亚里,邹杰,等. 正常大小卵巢癌综合征.中国现代医学杂志,2003,13（16）:46-48.

5       陈文雪，吴小华，李彦群，等.阴道超声诊断卵巢正常大小的原发性卵巢上皮性癌综合症的临床价值.实用妇产科杂志，2004,20（1）：34-35

6       王纯雁,李联昆,祁秀峪,等. 卵巢正常大小的原发性卵巢上皮性癌综合征的临床特点与预后影响因素. 中华妇产科杂志, 2000,35（7）：420-422.

7       Attanoos RL, Webb  R, Dojcinov  SD, et al. Value of mesothelial and epithelial antibodies in distinguishing diffuse peritoneal mesothelioma in females from serous papillary carcinoma of the ovary and peritoneum. Histopathology,2002,40:237-244.

8       Takekawa Y, Kimura M, Sakakibara M, et al. Pathological, cytological and immunohistochemical study of normal-sized ovary carcinoma syndrome. Rinsho Byori, 2001,49（1）:66-70.

9       杨文涛,张廷缪 ,范建玄,等.CA ₁₂₅ 在鉴别卵巢原发性癌和胃肠道转移性癌中的作用．中华妇产科杂志,2001,36（5）：302-303．