妊娠合并病毒性肝炎的诊断和治疗

病毒性 肝炎 （ varial hepatitis ）是严重危害人类健康的传染病，是由多种肝炎病毒引起，以肝实质细胞变性坏死为主要病变。病原主要包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型及输血传播型 7 种病毒。以乙型肝炎常见，可发生在妊娠任何时期。孕妇肝炎的发生率约为非孕妇的 6 倍，而爆发性肝炎为非孕妇的 66 倍。是孕产妇主要死亡原因之一。妊娠合并病毒性肝炎严重威胁孕产妇生命安全，本病占孕产妇非直接死因的第 2 位，仅次于妊娠合并心脏病。 山西医科大学第二医院妇产科王永红

妊娠期病毒性肝炎患者主要表现为： 1. 血清蛋白 血清总蛋白值因血液稀释，约半数低于 60g /L ，主要是白蛋白降低。 2. 血清酶活性 谷 - 丙转氨酶和谷 - 草转氨酶多在正常范围内，少数在妊娠晚期稍升高。碱性磷酸酶，在妊娠前半期轻度升高，妊娠 7 个月后可达非孕时 2 倍，其升高主要来自胎盘。 3. 凝血功能检查 妊娠晚期时，血浆纤维蛋白原较非孕时增加 50% ，凝血因子 Ⅱ 、 V 、 Ⅶ 、 Ⅷ 、 Ⅸ 、 Ⅹ 均增加 0.2 ～ 0.8 倍，凝血酶原时间正常。
    [ 妊娠对病毒性肝炎的影响 ]

妊娠加重肝负担，易感染病毒性肝炎，也易使原有的肝炎病情加重，重症肝炎的发生率较非孕时明显增加，与以下因素有关 : ① 妊娠期新陈代谢明显增加，营养消耗增多，肝内糖原储备降低，不利于疾病恢复； ② 妊娠期产生多量雌激素需在肝内灭活并妨碍肝对脂肪的转运和胆汁的排泄； ③ 胎儿代谢产物需在母体肝内解毒； ④ 并发妊娠高血压疾病时常使肝脏受损，易发生急性肝坏死； ⑤ 分娩时体力消耗、缺氧、酸性代谢物质产生增加，加重肝损害。
    [ 病毒性肝炎对妊娠的影响 ]
    1. 对母体的影响   ① 妊娠早期可使早孕反应加重； ② 妊娠晚期易患妊娠高血压疾病，这与肝炎时醛固酮的灭活能力下降可能有关； ③ 分娩时，因肝功能受损、凝血因子合成功能减退，产后出血率增高； ④ 若为重症肝炎，常并发 DIC ，出现全身出血倾向，直接威胁母婴生命。有资料报道病毒性肝炎孕妇病死率为 18.3% ，明显高于非孕期肝炎对照组的 5.6% ，其中重症肝炎 14 例，发生于妊娠晚期的 8 例中死亡 7 例。国内另一资料报道病死率为 1.7% ～ 8.1% 。
    2. 对胎儿的影响   ① 妊娠早期患病毒性肝炎，胎儿畸形发病率约高 2 倍； ② 流产、早产、死胎、死产和新生儿死亡率明显增高。有资料报道，肝功能异常孕产妇的围生儿死亡率高达 4.6% 。
    3. 母婴传播 上一代将肝炎病毒传播给下一代，称为垂直传播，主要见于乙型肝炎病毒。母婴传播情况因病毒类型不同而有所不同。
    (1) 甲型肝炎病毒（ varial hepatitis A ） : 为嗜肝 RNA 病毒，主要经粪 - 口途径传播。 HAV 不会经胎盘感染胎儿，故孕期患病不必流产或引产；仅在分娩期前后产妇患甲型肝炎病毒血症时，对胎儿有威胁。
    (2) 乙型肝炎病毒（ varial hepatitis B ） : 为嗜肝 DNA 病毒。外层含表面抗原，内层含核心抗原及核心相关抗原。 HBV 的母婴传播方式为重要传播途径，包括 ① 子宫内经胎盘传播； ② 分娩时经软产道接触母血及羊水传播； ③ 产后接触母亲唾液或母乳传播。
    HBV 的母婴传播报道资料 : ① 妊娠晚期患急性乙型肝炎者，约 70 ％胎儿被感染 ; 妊娠中期患急性肝炎者胎儿感染率为 25 ％ ; 妊娠早期患急性肝炎者胎儿无一例感染。 ② 围生期感染的婴儿， 85-90 ％转为慢性病毒携带者。 ③ 孕妇 HBsAg 阳性，其新生儿约半数为阳性。 ④ 孕妇 HBeAg 阳性，表示为感染期，胎儿大多数受感染。
    (3) 丙型肝炎病毒（ varial hepatitis C ） : 存在母婴传播。 HCV 感染后易导致慢性肝炎，最后发展为 肝硬化 和肝癌。 HCV 的母婴传播报道资料 : ① 母婴间传播垂直传播率为 4% ～ 7% ； ②许多发生宫内感染的新生儿在生后一年内自然转阴。
    (4) 丁型肝炎病毒（ varial hepatitis D ） : 是一种缺陷性 RNA 病毒。需同时有乙肝病毒感染，此点为必备条件。母婴传播较少见，可与 HBV 同时感染或在乙型肝炎基础上重叠感染。
    (5) 戊型肝炎病毒（ varial hepatitis E ） : 其传播途径及临床表现类似甲型肝炎，但孕妇易感且易为重症，死亡率较高。国内某省戊肝流行期，重症孕妇为非孕妇的 6 倍。戊肝患者总死亡率为 5.2 ％，其中孕妇占 70 ％～ 80 ％。对戊肝母婴传播研究较少，尚未发现母婴传播病例。

⑹输血传播病毒引起的 肝炎：主要经 输血传播。

⑺ 庚型肝炎病毒（ varial hepatitis G ） : 可以发生母婴传播，特别是慢性乙型和丙型肝炎患者易发生。
    [ 诊断 ]

妊娠期病毒性肝炎诊断比非孕期困难，尤其在妊娠晚期，因可伴有其它因素引起的肝功能异常，不能仅凭转氨酶升高作出肝炎诊断。
    （一）病史 有与病毒性肝炎患者密切接触史，半年内曾接受输血、注射血制品史。
    （二）病毒性肝炎的潜伏期 甲型肝炎为 2 ～ 7 周 ; 乙型肝炎为 1.5 ～ 5 个月 ; 丙型肝炎为 2 ～ 26 周 ; 丁型肝炎为 4 ～ 20 周 ; 戊型肝炎为 2 ～ 8 周。
    （三）临床表现

1. 症状：

1 ）食欲减退、厌油食、恶心呕吐、腹胀、肝区痛等，继而出现乏力、畏寒、发热。

     2 ）皮肤、黏膜、巩膜黄染，深色尿，淡色粪便。

     3 ）全身浮肿、腹水形成。

      4 ）精神症状。

       2. 体征：

1 ）肝大，肝区叩击痛（普通型）

  2 ）肝脏进行性缩小，肝臭。
   3. 辅助检查

1 ）肝功检查： SGPT 、 SGOT 均升高，以 SGPT 最敏感，黄疸指数，胆红素定性定量；白蛋白量及比值。

     2 ）肝炎分型（判断类型）。

     3 ）凝血功能测定：凝血酶原时间延长、血浆纤维蛋白原减少，优球蛋白裂解时间延长， 3P 试验阳性，血小板计数下降。

  4 ） B 超：肝脏大小及其波形变化。
    凡具有上述不同程度的肝炎症状、体征及化验检查异常结果，则可确诊。
   （四）妊娠合并重症肝炎的诊断要点
    (1) 消化道症状严重，表现食欲极度减退，频繁呕吐，腹胀，出现腹水。
    (2) 黄疸迅速加深，血清总胆红素值 ＞ 171 μ mol/L(l0mg/dl) 。
    (3) 出现肝臭气味，肝呈进行性缩小，肝功能明显异常，酶胆分离，白 / 球蛋白倒置。
    (4) 凝血功能障碍，全身出血倾向。
    (5) 迅速出现肝性脑病表现，烦躁不安、嗜睡、昏迷。
    (6) 肝肾综合征出现急性肾功能衰竭。
    （五）乙型肝炎病毒血清学标记及其临床意义
    随着分子生物学技术的日趋发展，聚合酶链反应 (PCR) 等技术逐渐广泛应用于临床。检测病毒 DNA 或 RNA 片段是诊断病毒性肝炎准确而有效的手段。阳性者视为体内有病毒复制。
    [ 鉴别诊断 ]
    1. 妊娠剧吐引起的肝损害 ① 黄疸较轻， ALT 轻度升高； ② 尿酮体阳性； ③ 纠正酸碱失衡与水、电解质紊乱后，病情迅速好转； ④ 肝炎病毒抗原系统血清学标志有助于鉴别。
    2. 妊娠高血压疾病引起的肝损害   ① ALT 、 AKP 轻度或中度升高； ② 胃肠道症状不明显； ③ 伴高血压、蛋白尿和水肿， HELLP 综合征患者可同时合并溶血和血小板减少； ④ 结束妊娠后病情迅速缓解； ⑤ 但应注意妊娠期肝炎常合并妊娠高血压疾病。
    3 ．妊娠期肝内胆汁淤积症（ ICP ） ① 常有家族史或口服避孕药后发生上述症状的病史； ② 为妊娠 28 周前后出现、表现瘙痒和轻度黄疸的综合征； ③ 其发病率仅次于病毒性肝炎，占妊娠期黄疸的 1/5 以上。因肝小叶中央区毛细胆管内胆汁淤积而发病； ④ 临床表现为全身瘙痒，随后发生黄疸，产后迅速消退，再次妊娠常复发； ⑤ 因胎盘组织也有胆汁淤积，引起滋养层细胞肿胀和绒毛间质水肿，胎盘血流灌注不足，易导致胎儿窘迫、早产、流产、死胎，围生儿死亡率增高。 ⑥ 病人一般状态好，无消化道症状； ⑦ 呈梗阻性黄疸表现，血清直接胆红素升高，多不超过 102.6 μ mol/L ； ⑧ ALT 正常或轻度升高。早期诊断依赖于血清胆酸测定，正常时 ≤ 5 μ mol/L ，患本病时明显升高。
    4 ．妊娠急性 脂肪肝   ① 为妊娠晚期特有的疾病； ② 以初产妇及妊娠高血压疾病患者居多； ③ 有与重症肝炎相似的消化道症状、黄疸、出血倾向和肝肾功能衰竭，易误诊为急性重症肝炎； ④ 病因不明。本病虽有明显黄疸，但尿胆红素多为阴性，可能与肾小球基底膜增厚、胆红素不能滤过有关； ⑤ B 型超声显示强回声的 " 亮肝 " ； ⑥ CT 见肝大片密度减低区对诊断极有帮助； ⑦ 肝活检小叶中心肝细胞急性脂肪变性与急性重症肝炎时肝细胞广泛坏死截然不同。
    5 ．妊娠期药物性肝损害   ① 有应用损害肝细胞药物 ( 氯丙嗪、苯巴比妥、红霉素、异烟肼、利福平等 ) 史； ② 无肝炎接触史，无肝炎典型症状； ③ 主要表现为黄疸及 ALT 升高； ④ 有时有皮疹、皮肤瘙痒，嗜酸粒细胞增高； ⑤ 停药后多可恢复。
    [ 预防 ]

孕妇应加强营养，摄取高蛋白、高碳水化合物和高维生素食物。注意个人卫生与饮食卫生。
    1 ．加强围生期保健 重视孕期监护，将肝功及肝炎病毒血清学抗原、抗体检测列为产前检测常规，并定期复查。
     2 ．甲型肝炎的免疫预防   有甲型肝炎密切接触史的孕妇，接触后 7 日内可肌肉注射丙种球蛋白 2 ～ 3 ml 。其新生儿出生时和出生后 1 周各注射 1 次丙种球蛋白以预防感染。甲型肝炎急性期禁止哺乳。

3 ．乙型肝炎的免疫预防有效办法是注射 HBIG 或乙型肝炎血源疫苗。我国新生儿出生后常规进行免疫接种。

1 ）出生前预防

(1) 预防母婴传播应从妊娠前开始，患急性肝炎的孕妇至少应于肝炎痊愈后半年，最好 2 年后再妊娠。

(2) 夫妇一方患肝炎，应用避孕套以免交叉感染。

(3) 对所有孕妇应筛查夫妇双方 HbsAg ，进一步检查无症状携带者的血清标志物。

(4) 对 HBsAg 和 HBeAg 阳性孕妇分娩时，应严格施行消毒隔离制度，防止产伤及新生儿损伤、羊水吸入等，以减少垂直传播。

2 ）出生后预防
    (1) 主动免疫 : 新生儿出生后 24 小时内肌内注射乙型肝炎疫苗 30 μ g ，生后 1 个月、 6 个月再分别注射 10 μ g 。新生儿对疫苗的免疫应答良好，体内产生 HBsAb ，可有效保护肝脏不受 HBV 的感染，免疫率达 75% 。
    (2) 被动免疫 : 新生儿出生后立即肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 0.5m 1 ，生后 1 个月、 3 个月再各肌内注射 0.16ml/kg ，可减少或阻止 HBV 进入肝脏，免疫率达 71% 。
    (3) 联合免疫 : 乙型肝炎疫苗按上述方法进行， HBIG 改为出生后 48 小时肌注 0.5m 1 一次。在主动免疫建立之前，先获得被动免疫。使有效保护率达 94% 。
    4. 丙型肝炎的预防 目前丙型肝炎病毒尚无特异的免疫方法。丙型肝炎以医源性传播为主。在日本经输血感染的急性肝炎中 95% 为丙型肝炎。减少医源性感染是预防丙型肝炎的重要环节。

(1) 保护易感人群可用丙种球蛋白对人群进行被动免疫。

(2) 对抗 HCV 阳性母亲的婴儿，在 1 岁前注射免疫球蛋白可对婴儿起保护作用。
    [ 处理 ]

（一）妊娠期病毒性肝炎处理原则

1. 注意休息，加强营养，高维生素、高蛋白、足量碳水化合物、低脂肪饮食。

2. 应用药物，积极进行保肝治疗。

3. 有黄疸者应立即住院，按重症肝炎处理。

4. 避免应用可能损害肝的药物 ( 镇静药、麻醉药、雌激素 ) 。

5. 注意预防感染，产时严格消毒 .

6. 并用广谱抗生素，以防内源性感染诱发肝昏迷。
    （二）妊娠期重症肝炎的处理要点
      1. 保肝治疗：高血糖素 - 胰岛素 - 葡萄糖联合应用，能改善氨基酸及氨的异常代谢，有防止肝细胞坏死和促进肝细胞再生的作用。

1 ） 胰高糖素、胰岛素联合应用：胰高糖素 1 ～ 2mg+ 胰岛素 6 ～ 12U +10% 葡萄糖 500ml 静脉滴注，每日一次， 2 ～ 3 周一个疗程。

2 ）促进肝细胞再生治疗：

(1) 人血白蛋白 5g +10% 葡萄糖 250ml 静脉滴注，每周 2-3 次；

(2) 新鲜血浆 200 ～ 400ml 静脉滴注，每周 2 ～ 4 次；

3 ）门冬氨酸钾镁的应用：门冬氨酸钾镁 40ml+10% 葡萄糖 500ml 缓慢静脉滴注，每日一次，因含有钾离子，高钾血症肝炎患者慎用。

2. 预防及治疗肝性脑病 :

1 ）为控制血氨，应限制蛋白质摄入，每日应 < 0.5g /kg, 增加碳水化合物，使热量每日维持在 7431.2KJ 以上。

2 ）保持大便通畅，减少氨及毒素的吸收。

3 ）口服新霉素或甲硝唑抑制大肠杆菌、减少游离氨及其他毒素的形成。

4 ）调整血清氨基酸比值：

(1) 精氨酸 15 -20g 静脉滴注；

(2) 六合氨基酸注射液 250ml+10% 葡萄糖 250ml ，每日 1 ～ 2 次静滴；

(3) 醋谷胺，常用 600mg 静脉滴注。

3. 防治凝血功能障碍：

1 ）有异常应补充凝血因子，如输新鲜血、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、抗凝血酶 Ⅲ 和维生素 K 等。

2 ）有 DIC 者可在凝血功能监测下，酌情应用肝素治疗。目前可应用低分子肝素治疗以减少出血风险。

4. 并发肾功能衰竭的处理：

1 ）严格限制入液量，一般每日入液量为 500ml 加前一日尿量；

2 ）呋塞米 60 ～ 80mg 静脉注射，必要时 2 ～ 4 小时重复一次， 2 ～ 3 次无效后停用；

3 ）多巴胺 20 ～ 80mg 或 654-2 40 ～ 60mg 静脉滴注；

4 ）检测血钾浓度，防治高血钾；

5 ）避免使用损害肾脏的药物。
    （三）产科处理
    1. 妊娠期 :

1 ）妊娠早期：患急性肝炎，若为轻症应积极治疗，可继续妊娠。慢性活动性肝炎者，适当治疗后应人工流产。

2 ）妊娠中、晚期： ① 尽量避免终止妊娠，避免手术、药物对肝脏的影响。 ②加强母儿监护， 给予维生素 C 、 K ，并积极治疗妊娠高血压疾病，若经治疗病情继续进展，应考虑适时终止妊娠。
    2. 分娩期 :

1 ）阴道分娩：

(1) 分娩前数日肌注维生素 K ₁ ，每日 20 ～ 40mg ；

(2) 分娩前准备好新鲜血液，宫口开全后可行胎头吸引术或低位产钳术助产，以缩短第二产程，同时做好抢救休克和新生儿窒息的准备；

(3) 防止产道损伤和胎盘残留；

(4) 胎肩娩出后立即静注缩宫素以减少产后出血。

(5) 尽量避免损伤和擦伤。

2 ）剖宫产：对重症肝炎，经积极控制 24 小时后迅速终止妊娠。因母儿耐受能力较差，过度的体力消耗可加重肝脏负担，故分娩方式以剖宫产为宜。术中尽可能减少出血和缩短手术时间。
    3 ）产褥期 :

(1) 注意休息和营养，随访肝功能；

(2) 应用对肝脏损害较小的广谱抗生素控制感染，是防止肝炎病情恶化的关键，如给予头孢菌素或氨苄西林等；

(3) 严密观察病情及肝功能变化，予以对症治疗，防止演变为慢性肝炎；

(4) 不宜哺乳者应及早回奶，回奶不用对肝脏有损害的雌激素，可口服生麦芽或乳房外敷芒硝。

      4 ）新生儿处理：

      (1) 取脐血查各项肝功能指标。

      (2) 出生后仔细洗澡。

      (3) 母乳喂养：新生儿接受免疫，母亲仅为 HBsAg 阳性可为新生儿哺乳。而母血 HbsAg 、 HbeAg 、抗 -HB _C 3 项阳性及后两项阳性的孕妇不宜哺乳，乳汁 HBV-DNA 阳性的孕妇不宜哺乳。

      (4) 免疫预防：

① 主动免疫 : 新生儿出生后 24 小时内肌内注射乙型肝炎疫苗 30 μ g ，生后 1 个月、 6 个月再分别注射 10 μ g ；

② 被动免疫 : 新生儿出生后立即肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG ， 0.5m 1/kg ，生后 1 个月、 3 个月再各肌内注射 0.16ml/kg ；