孕激素如何预防自发性早产？ (原创)

2015-04-18 09:48 发布

何为自发性早产？早产分为医源性早产和自发性早产。顾名思义，医源性早产是平衡继续妊娠和终止妊娠的母儿利弊后，由医生决定在37周前终止妊娠造成的早产。造成自发性早产的原因有很多，例如各种原因单独或联合造成的宫缩、感染、胎膜早破、宫颈机能不全等导致胎儿在37周前出生。上海交通大学医学院附属同仁医院妇产科刘铭

孕激素的作用机理

目前认为，孕激素的主要作用机理是维持子宫位于静息和松弛状态，有利于受精卵着床和维持人妊娠；宫颈局部的孕激素能够抑制炎症因子的释放，从而抑制宫颈的软化和扩张；孕激素还对宫颈黏液栓有重要的维持和保护作用,间接起到预防上行感染加强宫颈的作用。

2. 孕激素与单胎早产预防

目前国内外各家指南上，常常研究和探讨的孕激素包括17α羟己酸孕酮酯（简称17P），推荐用法为250mg 肌内注射/周；阴道微粒化孕激素胶囊（国内药物如安琪坦，100mg/粒），推荐用法阴道放置100-200mg/天；阴道孕激素凝胶（国内药物如雪诺酮，90mg/支），推荐用法为阴道放置90mg/天。近十几年来，大概没有比这个话题更热门的话题了，对孕激素的作用大家已经逐渐达成共识，但大家最近更热衷讨论的是，孕激素能否预防无早产史的单胎、低危、（也就是大家眼中的“正常孕妇”）、初产妇的早产率。如果可以的话，我们找到了预防措施，就可以对所有孕妇进行常规超声筛查宫颈长度了。大家都知道，目前没有常规筛查宫颈长度的主要原因之一是没有好的干预措施。当然，得出这一结论不会像大家想象的大家的观点都一致，这是个不断的举证-反驳-再举证-再反驳的过程。大家本着“科学态度”乐此不疲的进行各种验证，分析各种研究的“不科学”之处。举例说明，大家引用比较多的2003年Meis的研究，大家质疑安慰剂对照组的早产率高达55%，高于很多研究报道的。随后大家用不同孕激素制剂、不同剂量，并针对不同人群进行验证，结论你我他不一。引用比较多、处于讨论核心地位的三篇随机研究，见表1.

表1. 3项处于争论核心的研究

最近一项有关17P与早产相关性的研究，2012年，657例，初产妇，随机化研究，安慰剂对照组，16-23周筛查的宫颈长度小于30mm的使用17-OHPC，每周肌肉注射一次。结论是不管宫颈长度多少时开始治疗，均无效。即使将宫颈长度分为<10mm,10-20mm,20-30mm三个亚组，将早产孕周也分为34周之前和37周之前，依旧没有发现统计学意义，也就是认为无效。< span="">

那么，针对上述结论不同的各种研究，美国妇产科协会在2012年指南中建议，虽然没有证据建议对无早产史的低危人群常规筛查宫颈长度，但可以考虑这种筛查策略。临床医生该如何选择？对孕激素预防早产的价值，不管是支持还是反对，选择哪些人群，实际上人们都能找到一些反驳或挑战的理由。目前，大家逐渐达成的共识是：对有自发性早产史的单胎孕妇补充孕激素可以降低自发性早产的复发率，每周一次肌肉注射17P 250mg 优于阴道放置孕激素，一般建议自16-20周开始使用直至36周；对于没有自发性早产史者，宫颈在24周前长度小于等于20mm者，建议阴道放置孕激素直至36周。（Grade 2）

3. 孕激素与双胎早产预防

有趣的是，多项研究并没有发现孕激素对双胎或多胎妊娠有用。这让很多专家不能理解，虽然单胎和双胎早产发生的机理可能有所不同，但从孕激素的作用机理来讲，至少应该对部分双胎早产预防有用。例如孕激素对子宫的静息作用，局部作用于宫颈抑制宫颈软化和扩张，保护宫颈粘液栓等，为何歧视双胎和多胎？可至少截止到目前，还没有发现很好的证据支持对双胎或多胎使用孕激素预防早产。事实上，某些时候某些医生还是会建议使用。因为TA相信：医学是进步的！虽然目前没有证据，但说不定将来的某一天证据就那么有了！最起码对病人没有害处，而且还是安全的。最起码TA遵守了医学的首要原则—不伤害原则！

4. 口服孕激素与早产预防

在过去的十年中，研究人员曾提出这样的假设：妊娠的各种并发症,如先兆流产、自然流产、子痫前期和早产的发生可能源于细胞免疫效应器有关。而地屈孕酮（商品名，达芙通）为一种高选择性孕激素，抑制促炎症因子，增加抗炎细胞因子，通过调节孕妇外周血中淋巴细胞产生的促炎细胞因子和抗炎细胞因子，从而可能有利于预防早产。有学者对超声提示绒毛膜下出血的孕妇，给予口服40mg 地屈孕酮进行随访，结果发现流产率降低。但口服但暂无有力的询证证据，也没有证据证明哪一种口服孕激素可以预防早产的发生。但目前地屈孕酮在复发性流产方面应用还是比较广泛，可能有它特殊的优势。

5. 中华医学会早产诊治指南（2014年）

“特殊类型孕酮的应用:目前研究证明,能预防早产的特殊类型孕酮有 3 种: 微粒化孕酮胶囊、阴道孕酮凝胶、17α羟己酸孕酮酯。3 种药物各自的适应证略有不同:(1)对有晚期流产或早产史的无早产症状者,不论宫颈长短,均可推荐使用 17α羟己酸孕酮酯。(2)对有前次早产史,此次孕 24 周前宫颈缩短,CL<25 mm,可经阴道给予微粒化孕酮胶囊 200 mg/d 或孕酮凝胶 90 mg/d,至妊娠 34 周;能减少孕33 周前早产及围产儿病死率(II级)。(3)对无早产史,但孕24 周前阴道超声发现宫颈缩短,CL<20 mm,推荐使用微粒化孕酮胶囊 200 mg/d 阴道给药,或阴道孕酮凝胶 90 mg/d,至妊娠 36 周(I级)。”

Ref：

24TH EDITION. Williams Obstetrics. Preterm Labor.
UpToDate. 2014. Progesterone supplementation to reduce the risk of spontaneous PT.
ACOG Guideline. 2012. Prediction and Prevention of PT.
杨慧霞, 胡雅莉，段涛. 中华医学会指南，早产的临床诊断与治疗指南(2014).