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检查单解读育龄夫妇中 不孕不育 的发生率约为10%~15%，其中男性因素约占50%，除了内分泌激素紊乱、生殖道炎症、 精索静脉曲张 、隐睾、免疫异常、化学等因素外，遗传缺陷所引起的精子发生障碍约占男性不育的30%以上[1-2]。众所周知, Y染色体是男性所特有的性染色体，Y染色体数目和（或）结构的异常是引起男性不育的一个重要病因，本文仅就可能引起男性不育的一些相关Y染色体异常的进行综述。 十堰市人民医院男科谭艳
1、 Y染色体数目的异常
染色体数目异常包括整倍体异常（euploid）、非整倍体异常（aneuploid）及嵌合体。Y染色体数目异常常见的47，XYY。47，XYY核型由Sandburg在1961年首次报道，在活产婴儿中的发病率为0.1%。本病也可出现XYYY，XYYYY等核型，X染色质阴性。该核型多余的Y染色体系由于生精细胞生成过程中染色体的分离失误所致，即精原细胞有丝分裂时出现不分离，形成XYY精原细胞或可能在减数分裂Ⅱ期时出现Y染色体不分离；极少数源自47，XYY 的父亲。47, XYY患者大多数性发育正常，生精障碍程度不一，大多可生育，故检出率较低。少数性发育不全，偶可见隐睾、睾丸发育不全、生精过程障碍、尿道下裂等。在不育男性中发病率为0.2%~0.5%。精子生成障碍可能是额外的Y染色体干扰了精子的生成，从而造成精子数量低。47,XYY核型理论上可形成4种类型精子：X、Y、XY、YY精子，与正常卵子结合后可生育出46,XX、46,XY、47,XXY、47,XYY的后代，后代染色体异常发生率为50%，但临床上47, XYY后代染色体异常发生很少报道，通常为1%或更低。有研究证实通过FISH和原位末端标记法(Terminal deoxynu-cleotidyl transferase dUTP nick end labeling,TUNEL)研究证实47,XYY男性额外Y染色体在生殖细胞减数分裂时期通过凋亡而被清除，进而可发育成正常的23,X和23,Y精子，患者大部分可自然怀孕或体外授精助孕而生育后代[3-4]。然而，有研究表明47,XYY患者性染色体和常染色体异常率(38%)与正常对照组(1%)比较明显增多，而胚胎非整倍体率达32%，最终导致女性早期复发性流产率明显增加[5-6]。因此，针对47,XYY综合征患者生育子代，必要时行胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)和产前诊断，提高妊娠率，降低异常风险。
2、Y 染色体结构的异常
染色体结构异常是指染色体有断裂、缺如、倒位、易位等。其中，男性不育患者中最常见是Y染色体微缺失。人类Y染色体构成人类基因组的2% ,由短臂(Yp )和长臂(Yq)构成。Y染色体上含有对睾丸决定和睾丸分化过程起重要作用的基因和基因家族[ 7 ] ,其长臂微缺失与男性生精功能障碍有密切关系。近年研究表明控制精子生成的基因被称为AZF ( azoospermia factor, AZF) ,定位于Yq11，把这些基因或基因簇称为无精子因子。AZF基因为多基因家族，主要包括 AZFa、AZFb、AZFc和AZFd区[7-9]。男性Y染色体上AZF家族可发生多个位点的缺失或突变，其中任何一个位点的缺失都可导致精子生成障碍。在男性不育患者中，Y染色体微缺失发生率约为10%～15%，无精子症、严重少弱精子症、少精子症患者AZF微缺失检出率分别为18%、14%和4%[10-14]。关于Y染色体微缺失的机制说法不一，主要认为:①Y染色体在精子发生过程中，由于胚细胞快速分裂，与卵子发生过程相比具有更多突变机会;②Y染色体不能象常染色体一样进行DNA修复;③所有Y染色体基因都是单倍体，故一个基因缺失就能发生效应。
AZFa基因位于Yq近侧缺失区interval 5内，其中USP9Y和DBY是AZFa的最佳候选基因。前者主要表达和编码蛋白水解酶，当USP9Y出现异常时将导致 睾丸发育不良 及严重生精障碍；后者编码RNA水解酶中的DEAD box基序，主要涉及RNA的代谢。DBY基因缺失与唯支持细胞综合征和严重少精子症密切相关。AZFa基因缺失较为罕见，约为3%，但该区缺失在男性不育中引起的后果最严重，大多表现为唯支持细胞综合征，同时有睾丸体积缩小的表现，也可表现为重度少精子症[10-14]。
AZFb基因位于Y染色体缺失区间interval 5～6近侧端，最佳候选基因是RBM基因家族和CDY基因家族。一般认为，AZFb基因的缺失率约为9%，AZFb基因全部缺失的患者表现为生精阻滞，病理通常表现为精子发生停留在精母细胞或精子细胞阶段；AZFb基因部分缺失或伴有AZFa或AZFc的缺失时，患者临床表现多样化[10-14]，包括唯支持细胞综合征、无精子症或少精子症等。
AZFc基因邻近异染色质区，最佳候选基因是DAZ（deleted in azoospermia）基因。DAZ基因编码一种RNA结合蛋白，只在睾丸中表达，表明基因只参与男性特有的生理过程，这也支持了DAZ是影响精子生成的重要基因的假设[10-14]。DAZ基因点突变患者睾丸组织学表现多样化，可有唯支持细胞综合征的表型，也可有精原细胞减数分裂阻滞，因此可表现为无精子症或重度少精子症的不同临床表现。AZFc缺失是临床最为常见的缺失类型，Azfc占总缺失率的79%。
AZFd存在于AZFb与AZFc之间，目前尚无文献报道该区的独立缺失，AZFd区的缺失常伴随其他区域的缺失，故其缺失所引发临床表现的多样性还需要进一步的研究和证明[10-14]。
3、 Y染色体多态性
在正常人群中，存在着各种染色体的恒定微小变异，主要表现为同源染色体之间在形态结构，带纹宽窄和着色强度等方面存在着明显的差异，称为染色体多态性（chromosome polymorphism）。多态性在群体中的发生率约为2.6% [15-18]。Y 染色体多态性通常表现为大Y和小Y两种变异形式，其判断标准是以同一分裂相中Y染色体与18号及21号染色体相比较，Y≥18号染色体，即为大Y；Y ≤21号染色体，即为小Y。
3.1 大Y
大Y是由于Y染色体异染色质区增加所致。一般认为, 异染色质是染色体上不活跃的物质, 含有高度重复序列。过去认为异染色质处于异固缩状态, 没有遗传活性, 其变异通常不会产生临床症状[ 15-16]。但最近研究显示, 大Y不单纯是一种无临床意义的染色体多态变异, 而具有临床遗传效应, 与自然流产、胎儿丢失等不良妊娠史之间有一定的关系[17-18]。引起妊娠异常的可能原因是Y染色体长臂异染色质区存在特有的串联重复序列DY21, 该区域DNA过多的重复可能产生剂量效应, 增加了大Y染色体的不稳定性, 过多重复DNA在某些方面可能与有丝分裂发生错误有关或干扰基因调控, 影响受精卵细胞分裂、分化, 从而导致受精后胚胎丢失, 即不良妊娠的发生[17-18]。minocherhomji 等[19]对不孕患者和正常人群进行大样本量的关联分析研究，有不良孕产史女性的配偶的大Y核型发生频率显著升高。
3.2 小Y
小Y染色体比较少见，一般认为小Y是指Y染色体部分缺失或者异染色质减少。如果是高度重复的DNA缺失，则可能使减数分裂发生错误，形成异常精子，或由于异染色质减少导致常染色质排列松散，结果造成其基因功能的丧失，从而导致生殖异常；如果是结构基因片段的缺失，则可形成分离，导致不良孕产发生；还有研究认为是Y染色质排列过度紧密影响其基因功能发挥。程烽等[20]报道57例小Y染色体者中，配偶不良生育史35例，生精异常l4例，还有8例外生殖器发育不良。Y染色体的这种异态与精子发生之间有某种关联，还是由于小Y染色体本身存在着形态学很难判断的微小缺失导致生殖异常尚无足够的证据，同时关于小Y染色体临床意义也缺乏大量的病例样本，有必要对其进一步关注和深入研究。
4、 结语
目前，Y染色体研究中，还存在着许多问题有待解决。Y染色体异常的临床效应非常复杂，仅仅停留在目前的表观联系是远远不够的。对男性不育的遗传学本质的探讨还有漫长的路要走，期待更有效地遗传学检查方法，进而发现男性不育的遗传学机制，为进一步提高男性不育的诊治水平奠定基础。同时给予这些患者正确的咨询和疏导，尽量避免或减少各类遗传性疾患的发生。
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