亨廷顿舞蹈症的遗传 (原创)

2019-04-20 11:48 发布

 一、概述

  亨廷顿病 (HD) 是一种罕见的常染色体显性遗传病,又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病。亨是一种遗传神经退化疾病,主要病因是患者 4 号染色体上的 IT15 基因发生变异,产生了变异的蛋白质,该蛋白质在细胞内逐渐聚集 在一起 ,形成大的分子团。这些异常蛋白质积聚成块,损坏部分 脑细胞 ,特别是那些与肌肉控制有关的细胞,导致患者神经系统逐渐退化、 神经 冲动弥散、动作失调,出现不可控制的颤搐,发展为 痴呆 ,甚至死亡。 亨廷顿病 临床症状复杂多变,起病隐匿,进展缓慢,以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至 痴呆 为该病的主要特征。一般患者在中年发病,逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力。这种病通常是从 30 到 40 岁左右开始发病。患者看似正常,实则身体已严重受损,在 10 年到 20 年间就会死去。这种病的遗传几率为 50% 。 北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华

二、分子遗传学病因

亨廷顿病 是常染色体显性遗传病,全外显率 100% 。致病基因是 IT15 突变,该基因定位于 4p16.3 ,有 66 个内含子,编码有 3142 个氨基酸拷贝的蛋白质。正常的 亨廷顿蛋白 含有 10~25 段谷氨酰胺序列。如果有 36 段以上的谷氨酰胺序列时,该蛋白质的形状即发生改变,在 神经元 内形成大的丛群,导致大脑 纹状体 部位的细胞受损,导致特有的协调力丧失和 痴呆 症 。

正常  HTT  蛋白本身具有多种细胞功能。致病基因 IT15 编码  HTT 蛋白,在第 1 个外显子中 , 与重复的  CAG  三联密码子。在  HD  中,  CAG 的重复次数会出现异常增加。 CAG 重复小于 26 次为正常;重复 27~35 次为正常的变异范围;当有 36 ~39 次  CAG  重复时,个体会患病,为不完全性外显;如果重复次数 40 个以上,则全外显性,在生命的某一阶段必然发病。三联子重复次数不稳定,在遗传到下一代时次数可发生改变。在大脑中表达的变异  HTT  蛋白导致神经功能退化。变异蛋白促使该蛋白的异常功能,导致正常功能丧失。

 CAG  的异常重复,可显著影响分子间的相互作用,导致细胞内蛋白运输紊乱。 HTT 蛋白变异破坏了线粒体功能相关蛋白的基因调节,该蛋白还与线粒体膜表面的蛋白反应,损伤呼吸链功能,妨碍线粒体固定到微管,影响线粒体动态融合与分裂,使钙传输增加。变异蛋白还抑制自噬功能,促进凋亡,改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物信号合成。

在临床上也发现一些患者并没有亨廷顿氏病的家族病史,表明这种疾病可能不完全取决于遗传因素,有可能也与大脑中的 毒蛋白 有关。

三、临床表现

这种精神病在人的 幼年期 和 少年期 就开始有表现,但 病状 并不明显,到了 成年期 各种症状就会逐渐出现,表现为行为失常、身体各部分不自觉地动作、走路不稳、精神混乱、口齿不清、 神经衰弱 ,甚至死亡。病征主要表现为 :

1. 情绪异常,变得冷漠、易怒或忧郁。

2. 手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。

3. 智力 衰减,判断力、 记忆力 、 认知能力 减退。

四、临床诊断标准

 1. 典型 HD 的家族史,有关键性作用。

 2. 非其他因素导致的进行性运动异常伴舞蹈和僵直。

 3. 非其他因素导致的精神障碍伴随进行性 痴呆 。

 五、遗传学诊断

    对家系内的先证者做 Sangei 测序方法,检测 IT15 的( CAG ) n 重复拷贝数,能达到 99% 的诊断率。

六、遗传方式与咨询

1. 按照常染色体显性遗传方式进行遗传咨询。

2. 患者的父亲(母亲)是 HD 患者,则患者父亲(母亲)的同胞中可能也有患者。

3. 患者的同胞中及子女中,有 50% 的人会患 HD 。

4. 产前诊断是减少 HD 家系避免出生 HD 患者的最佳方法。

5. 对无症状且怀疑有病的成年人延迟基因诊断是有益的;禁止对未成年者进行预测性基因诊断。

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