亨廷顿舞蹈症的遗传 (原创)

2019-04-20 11:48 发布

一、概述

亨廷顿病 (HD) 是一种罕见的常染色体显性遗传病，又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病。亨是一种遗传神经退化疾病，主要病因是患者 4 号染色体上的 IT15 基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化、神经冲动弥散、动作失调，出现不可控制的颤搐，发展为痴呆，甚至死亡。亨廷顿病临床症状复杂多变，起病隐匿，进展缓慢，以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至痴呆为该病的主要特征。一般患者在中年发病，逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力。这种病通常是从 30 到 40 岁左右开始发病。患者看似正常，实则身体已严重受损，在 10 年到 20 年间就会死去。这种病的遗传几率为 50% 。北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华

二、分子遗传学病因

亨廷顿病是常染色体显性遗传病，全外显率 100% 。致病基因是 IT15 突变，该基因定位于 4p16.3 ，有 66 个内含子，编码有 3142 个氨基酸拷贝的蛋白质。正常的亨廷顿蛋白含有 10~25 段谷氨酰胺序列。如果有 36 段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，在神经元内形成大的丛群，导致大脑纹状体部位的细胞受损，导致特有的协调力丧失和痴呆症。

正常 HTT 蛋白本身具有多种细胞功能。致病基因 IT15 编码 HTT 蛋白，在第 1 个外显子中 , 与重复的 CAG 三联密码子。在 HD 中， CAG 的重复次数会出现异常增加。 CAG 重复小于 26 次为正常；重复 27~35 次为正常的变异范围；当有 36 ~39 次 CAG 重复时，个体会患病，为不完全性外显；如果重复次数 40 个以上，则全外显性，在生命的某一阶段必然发病。三联子重复次数不稳定，在遗传到下一代时次数可发生改变。在大脑中表达的变异 HTT 蛋白导致神经功能退化。变异蛋白促使该蛋白的异常功能，导致正常功能丧失。

CAG 的异常重复，可显著影响分子间的相互作用，导致细胞内蛋白运输紊乱。 HTT 蛋白变异破坏了线粒体功能相关蛋白的基因调节，该蛋白还与线粒体膜表面的蛋白反应，损伤呼吸链功能，妨碍线粒体固定到微管，影响线粒体动态融合与分裂，使钙传输增加。变异蛋白还抑制自噬功能，促进凋亡，改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物信号合成。

在临床上也发现一些患者并没有亨廷顿氏病的家族病史，表明这种疾病可能不完全取决于遗传因素，有可能也与大脑中的毒蛋白有关。

三、临床表现

这种精神病在人的幼年期和少年期就开始有表现，但病状并不明显，到了成年期各种症状就会逐渐出现，表现为行为失常、身体各部分不自觉地动作、走路不稳、精神混乱、口齿不清、神经衰弱，甚至死亡。病征主要表现为 :

1. 情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。

2. 手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。

3. 智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。

四、临床诊断标准

1. 典型 HD 的家族史，有关键性作用。

2. 非其他因素导致的进行性运动异常伴舞蹈和僵直。

3. 非其他因素导致的精神障碍伴随进行性痴呆。

五、遗传学诊断

对家系内的先证者做 Sangei 测序方法，检测 IT15 的（ CAG ） _n 重复拷贝数，能达到 99% 的诊断率。