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检查单解读目的： 目前黄体支持的剂型和用法和用量多样，没有达成统一的标准。本研究旨在回顾分析我生殖中心新鲜周期和解冻周期的各种黄体支持方案的临床结局，以确定适用于本中心的黄体支持方案。 沈阳九州家圆医院生殖中心胡淑敏
方法：回顾分析 2012年3月到2014年9月我生殖中心新鲜周期和冻融胚胎移植周期的临床资料。根据选用黄体支持方案的不同进行分组。A组：肌注黄体酮80mg/d，B组：肌注黄体酮60mg/d联合20mg/d地屈孕酮po，C组：黄体酮阴道缓释凝胶(商品名:雪诺同8%)，90mg/d比较的三种黄体支持方案的临床数据。
结果：黄体酮阴道缓释凝胶阴道给药组在新鲜周期中早期流产率显著低于肌注黄体酮 80mg/d组和肌注黄体酮60mg/d联合20mg地屈孕酮po组，患者的一般情况指标和临床妊娠率，异位妊娠率和多胎率各组间没有显著性差异。在冻融胚胎移植周期中，三组间患者一般情况指标和临床指标均没有显著性差异。
结论：三种黄体支持方案都可以达到新鲜周期和冻融胚胎移植周期助孕后黄体支持的作用，患者经济条件允许的情况下，优先选择黄体酮阴道缓释凝胶 (商品名:雪诺同8%)90mg/d阴道给药，不影响临床结局，且能够降低新鲜周期早期流产率。
关键词：黄体支持，新鲜周期、冻融胚胎、黄体酮、雪诺同、地屈孕酮
胚胎着床、维持妊娠、正常的黄体功能是必不可少的前提。在体外受精 - 胚胎移植 (in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET) 过程中应用控制性促排卵这一技术 (controlled ovarian stimulation,COS), 可以明显的改善了多个卵泡发育的同步性并避免了内源性的黄体生成素 (luteinizing hormone,LH) 峰过早的出现 , 进而获得良好的促排卵效果，但由于抑制了垂体功能，导致黄体功能不足，影响了胚胎种植。促排卵过程中，由于 Gn的使用，使得子宫内膜的种植窗提前和内膜的提前成熟。虽然黄体支持不能够改变子宫内膜种植窗的提前及内膜的提前成熟,但是它可以改善黄体功能,增加种植率 [1] 。在冻融胚胎移植中用激素替代准备内膜，由于激素替代没有自身黄体功能，足量的黄体支持是必要的。且多项研究表明：恰当的黄体支持 (luteal phase support) 可以明显提高和维持 FET(frozen-thawed embryo transfer) 周期的妊娠率。因此在体外受精 -胚胎移植治疗中黄体支持(1uteal phase support)已经成为一种常规。目前黄体支持药物的选择、剂量、剂型和使用时间尚无统一标准。本研究通过回顾分析2012年3月到2014年9月我生殖中心新鲜周期和解冻周期的各种黄体支持方案的临床结局，以确定适用于我中心的黄体支持方案。
1、资料和方法
1.1研究对象：回顾分析2013年3月-2014年9月在我院生殖中心就诊的接受辅助生殖技术助孕的患者。
1.2入选及排除标准：年龄23岁-39岁；BMI<28kg/m 2 ；不孕原因为输卵管因素及男方因素； GnRHa降调节；排除获卵数小于5个；排除 子宫肌腺症 ；排除 习惯性流产 ；排除超过3次IVF失败史；排除甲状腺功能异常。
1.3方法：新鲜周期采用长方案控制性卵巢刺激（COS）。胚胎冻融周期采用激素替代（HRT）周期准备内膜。
长方案 : 促排卵的前一周期监测卵泡发育，于排卵后一周或口服避孕药剩五粒时开始给 GnRH-a 至 HCG 前一日。垂体降调节达到标准 ( 垂体降调节的标准参考 :B 超检测卵泡直径 ≤ 5 mm ，子宫内膜 ≤ 5 mm, 血 LH 、 FSH ≤ 5 IU/ml,E2 ≤ 30 pg/ml) 后，根据患者情况确定启动 Gn 剂量 ,Gn 启动剂量一般年龄小于 35 岁以下推荐 Gn 用量 150-225 单位；年龄大于 35 岁推荐 Gn 用量 225-300 单位，根据 B 超和血激素水平监测卵泡发育情况，调整药量，并适时注射 HCG 。
激素替代方法：月经周期第 1-2 天开始口服雌二醇，通常剂量 4-6 mg ／天，用药 10 天开始阴道 B 超监测子宫内膜发育以及血清 E 2 、 LH 水平 , 子宫内膜达到一定厚度（大于 7mm ），血清 E 2 达到一定水平时（通常 200 pg/ml ）时开始肌注黄体酮 , 肌注黄体酮第 3 天移植 D2 天冷冻胚胎，第 4 天移植 D3 天冷冻胚胎。
1.4实验设计：黄体支持从取卵日开始，移植14天验尿或血β - HCG，确定未妊娠者，停用黄体支持,妊娠者，继续黄体支持到移植后8周。在充分告知各种黄体支持方案优缺点后根据患者的经济能力和患者意愿，让患者选择自身能接受的黄体支持方案，根据患者的选择自动分组。肌注黄体酮80mg/d的为A组；肌注黄体酮60mg/d联合20mg/d地屈孕酮po为B组；雪诺酮90mg/d,阴道给药的为C组。
1.5统计学方法：利用SPSS17.0软件，计量资料采用( ±s)表示，3组间比较采用方差分析，计数资料采用χ 2 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1不同黄体支持方案在新鲜周期的临床比较
由表 1可以看出，新鲜周期患者的平均年龄、平均不孕年限、BMI、基础FSH值、基础LH值、基础E 2 值、 Gn天数、Gn量、HCG日E 2 ， LH以及P水平等一般情况指标各组间没有显著性差异（P>0.05）。临床指标中除了早期流产率C组（雪诺酮90mg/d，阴道给药组）显著低于A组（肌注黄体酮80mg/d组）和B组（肌注黄体酮60mg/d联合20mg地屈孕酮po组）（P<0.05）外，平均获卵数、临床妊娠率、异位妊娠率和多胎率各组间没有显著性差异（p>0.05）。说明雪诺酮90mg/d阴道给药能够达到肌肉注射和口服的黄体支持方案同样的黄体支持的效果，在早期流产预防上显著优于口服地屈孕酮和肌肉注射黄体酮。
表 1、新鲜周期患者一般情况
| 组别 | A | B | C | P |
| 样本量（N） | 443 | 517 | 151 | -- |
| 平均年龄 | 30.44±4.18 | 30.41±4.19 | 30.01±4.06 | NS |
| 平均不孕年限 | 5.00±3.90 | 5.03±3.92 | 5.15±4.53 | NS |
| BMI | 23.73±3.90 | 23.69±3.86 | 23.04±3.56 | NS |
| bFSH | 5.44±2.44 | 5.50±2.44 | 5.36±1.96 | NS |
| bLH | 3.48±3.50 | 3.61±3.73 | 3.99±3.81 | NS |
| bE2 | 43.47±37.66 | 45.97±40.81 | 42.96±47.44 | NS |
| Gn天数 | 10.04±1.99 | 9.95±1.94 | 9.93±1.83 | NS |
| Gn量 | 2216.94±749.45 | 2211.52±739.89 | 2271.69±768.84 | NS |
| HCG日E 2 | 3409.43±1557.56 | 3424.95±1554.73 | 3379.27±1941.73 | NS |
| HCG日LH | 1.82±2.48 | 1.85±2.42 | 1.70±0.90 | NS |
| HCG日P | 1.14±0.63 | 1.17±0.63 | 1.02±0.61 | NS |
表 2、新鲜周期不同黄体支持方案的临床比较
| 组别 | A | B | C | P |
| 样本数（N） | 443 | 517 | 151 | -- |
| 获卵数 | 12.41±5.33 | 12.36±5.3 | 12.60±6.89 | NS |
| 临床妊娠率（%） | 48.53(215/443) | 47.78(247/517) | 49.01(74/151) | NS |
| 异位妊娠率（%） | 1.86(4/215) | 2.02(5/247) | 2.70(2/74) | NS |
| 多胎率（%） | 30.23(65/215) | 32.79(81/247) | 31.08(23/74) | NS |
| 早期流产率（%） | 7.44(16/215) | 7.28(18/247) | 4.05(3/74) | 0.03 |
2.2不同黄体支持方案在冻融胚胎移植周期的临床比较
由表 3和表4，可以看出，三种黄体支持方案在冻融胚胎移植周期在患者一般情况指标没有显著差异情况下，三种黄体支持方案能够获得相同的临床结局。
表 3、冻融胚胎移植周期患者一般情况比较
| 组别 | A | B | C | P |
| 样本数（N） | 261 | 247 | 146 | -- |
| 平均年龄 | 30.67±4.84 | 30.93±4.76 | 30.80±5.00 | NS |
| 平均不孕年限 | 5.72±4.72 | 5.68±4.79 | 5.32±3.73 | NS |
| 内膜厚（mm） | 9.14±1.43 | 9.16±1.44 | 8.96±1.55 | NS |
| 移植胚胎数 | 2.27±0.68 | 2.23±0.70 | 2.04±0.67 | NS |
表 4、冻融胚胎移植周期不同黄体支持方案的临床比较
| 组别 | A | B | C | P |
| 着床率（%） | 28.48(176/618) | 29.40(172/585) | 28.81(102/354) | NS |
| 临床妊娠率（%） | 50.96(133/261) | 51.42(127/247) | 51.37(75/146) | NS |
| 异位妊娠率（%） | 2.26(3/133) | 2.36(3/127) | 2.67(2/75) | NS |
| 多胎率（%） | 32.33(43/133) | 33.86(43/127) | 34.67(26/75) | NS |
| 早期流产率（%） | 6.02(8/133) | 7.08(9/127) | 5.33(4/75) | NS |
3、结论
三种黄体支持方案都可以达到新鲜周期和冻融胚胎移植周期助孕后黄体支持的作用，患者经济条件允许的情况下，优先选择黄体酮阴道缓释凝胶 (商品名:雪诺同8%)90mg/d阴道给药，不影响临床结局，且能够降低新鲜周期早期流产率。
4、讨论
控制性超排卵过程中多用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH a)进行垂体降调节或用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH ant)抑制早发的黄体生成素峰，停药后垂体分泌促性腺激素的能力不能迅速恢复；加上取卵时颗粒细胞的减少，可能会导致黄体功能不全 [2] 。 Dor J等在对接受长方案治疗妇女的颗粒细胞进行体外研究时,发现这些颗粒细胞对HCG刺激的反应下降,表现为孕酮产生量的减少,可能是取卵术中卵母细胞卵丘复合物颗粒细胞的损失,抽出将来成为大黄体细胞的颗粒细胞,卵巢大黄体细胞不足引起的,所以移植后有必要进行黄体支持 ［ 3］ 。目前辅助生殖中进行黄体支持是必要的已达成共识。黄体支持制剂品种繁多，剂型多样，用法各异。目前尚无公认的最佳黄体支持的方案。各中心药物的选择、剂量、剂型和支持时间存在很大差异。
肌注黄体酮应用时间长，疗效和安全性都得以证实，加之低廉的价格，成为应用最广泛的剂型。但肌注孕酮使用不便，需要多次往返医院，患者依从性差，且长期注射油剂孕酮易产生臀部硬结，增加患者痛苦。 [4]
黄体酮阴道缓释凝胶，阴道给药，副作用小，便于操作，但价格偏高。国内多个大中心研究得出黄体酮阴道缓释凝胶在辅助生殖技术中作为黄体支持具有满意的疗效和安全性，相比于传统给药方式，患者更愿接受黄体酮凝胶阴道给药的结论。 [5]
国外学者通过体外模型实验证实了黄体酮阴道缓释凝胶的子宫首过效应，并显示了黄体酮浓度在子宫内膜呈稳定性变化。 [6]
阴道用孕酮组中发现阴道点滴出血的病例，既往研究认为该不良反应一般发生在未孕的患者身上，与肌注孕酮相比临床妊娠率没有显著差异。 [7] 使用过程中，出现的药物残渣残留问题，大多数患者完全能够自然排除，少数患者仅需在移植前清理干净或是在移植过程中清理宫颈口，不妨碍移植就可以了。江兴等纳入了多个国家和地区的多项前瞻性的随机对照研究，总结了最近 21年来的大量研究成果，得到的结论是:黄体酮阴道给药组与肌肉注射组的黄体支持治疗在临床妊娠率、继续妊娠率、流产率、异位妊娠以及活产率上并无明显的差异，两者均能达到相似的临床效果。 [8]
本研究中，在新鲜周期和冻融胚胎移植周期均得到与肌注黄体酮相似的临床结局，且在新鲜周期显著降低早期流产率。
口服黄体酮代谢物生物利用度低，大部分被肝脏代谢，存在肝首过效应，产生其他多种代谢产物。孕酮的血清代谢物包括 5ß-孕烷醇酮和5α-孕烷醇酮，这两种代谢物都会产生镇静和嗜睡不良反应。研究中口服黄体酮为地屈孕酮,它是黄体酮的异构体,其分子结构与内源性孕激素相似,与孕激素受体有很强的亲和力。地屈孕酮与微粒化黄体酮相比代谢稳定,使其口服后仍具有高度生物活性。 [9] 在 试管婴儿 周期，口服孕酮与肌注或阴道用途径相比，种植率与妊娠率显著降低，流产率显著升高，故一般不单独用于 试管婴儿 周期黄体支持。 [8] 但口服制剂，患者接受性好，低剂量给药，副作用也相对减少，常与肌注黄体酮联合使用，用以减少肌注黄体酮的剂量，减少患者的痛苦。
黄体酮阴道缓释凝胶在辅助生殖黄体支持具有满意的疗效和安全性，副作用小，在患者经济允许的情况下可以放心应用。
参考文献
[1]孙海翔.IVF周期中药物控制性促排卵与黄体支持.广东医学,2010,31(19):2478—2480.
[2]van der Linden M，Buckingham K，Farquhar C，et a1．Luteal phase support for assisted reproduction cycles．Cochrane database of systematic reviews(Online)，2011，10：CD009154．
[3]Dor J,Bider D,Shulman A,et al.Effects of gonadotrophin-releasing hormone agonists on human ovarian steroid secretion in vivo and in vitro-Results of a prospective,randomized in-vitro fertilization study.Human Reprod,2000,l5(6):1225-1230.
[4]Penzias AS．Luteal phase support．Fertil Steril，2002，77：318-323.
[5]迟洪滨，周灿权，王树玉.黄体酮阴道缓释凝胶在IVF/ICSI周期中作为黄体支持的初步应用.实用妇产科杂志,2012，28（11）：973-976.
[6]岳静,朱桂金,章汉旺等.两种黄体支持方法对IVF-ET术后妊娠结局的影响.中国妇幼保健,2009,24：1584-1585.
[7]兰永连，周丽颖，梁毓等.孕酮两种给药途径对拮抗剂周期结局的影响.中国优生与遗传杂志,2013,21(8)：124-126.
[8]江兴，黄光庆，杨菁.辅助生殖技术中经阴道及肌肉注射黄体酮临床疗效比较的Meta分析.武汉大学学报(医学版),2013,3：467-472.
[9]Bulletti C，de Ziegler D，Flamigni C，et al．Targeted drug delivery in gynaecology:the first uterine pass effect．Hum Reprod，1997，12(5):1073-1079.
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