滋养细胞肿瘤诊治的若干问题

    由于绝大多数GTN患者无法活得组织学的病理诊断，所以妊娠后血HCG水平持续升高和影像学检查或不伴有转移的病灶是诊断的最主要依据。

    国际妇产科联合会（FIGO）和国际妇科肿瘤协会（ISCG）认可的唯一可以没有组织病理学证据可以进行临床诊断的一种妇科恶性肿瘤。

    凡流产后、产后及葡萄胎后血HCG持续升高或下降不满意应考虑GTN的可能。 重庆市妇幼保健院产科李秀泉

2000年FIGO妊娠滋养细胞肿瘤解剖分期标准

    FIGO对低危GTN停止化疗的指征为：HCG正常后至少巩固化疗1疗程；对HCG下降缓慢或病变广泛者，HCG正常后可给予巩固化疗2－3疗程。

高危GTN化疗方案首推以5－Fu为主的联合化疗方案或者EMA-CO方案初次治疗高危转移的GTN的完全缓解率及其远期生存率均在80％以上。EMA-CO耐受性较好，常见的毒副反应为骨髓抑制，其次为肝肾毒性。

高危GTN患者停止化疗的指征：症状体征及转移灶消失、每周测定HCG、连续3次阴性后再巩固2－3个疗程。

FIGO推荐停药指征：初治规范的患者HCG阴性后继续巩固化疗3个疗程。

GTN治疗后总体复发率为3.4－8％。复发率与患者临床期别和预后高危因素存在明显相关性。

2000年FIGO妊娠滋养细胞肿瘤预后评分标准

预后因素                              评分

                             0       1       2        4

年龄（岁）                  ＜40   ≥40

末次妊娠                   葡萄胎   流产   足月产

妊娠终止至化疗的间隔（月）  ＜4     4－6   7－12     ＞12

HCG(u/L)                    10 ³ ＜  10 ³ －10 ⁴ ＞10 ⁴ －10 ⁵  ＞10 ⁵

肿瘤最大直径(cm)                    3-4      ≥5

转移部位                            脾肾   胃肠     脑肝

转移个数                          1－4     5－8      ＞ 8

是否化疗                                    单药     多药

注：肺转移超过3cm者或根据胸片可以计数的予以计数。总分0－6分为低危，≥7分为高危

葡萄胎：

葡萄胎因妊娠后胎盘绒毛细胞增生，间质水肿，而形成大小不等的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而得名。完全性葡萄胎（complete  hydatidiform  mole   CHM），部分性葡萄胎（partial   hydatidiform  mole     PHM）。组织学上CHM表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，绒毛间质水肿变性，中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分：PHM则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或者羊膜囊成分。PHM往往被误诊为不全流产或者流产，需病理学来确诊。

及早期葡萄胎（very   early  complete  mole  VECM）

家族性葡萄胎（familial  recurrent  mole    FRM）

母源性基因缺失和父源性基因过度表达是滋养细胞增殖的原因。遗传学上CHM多数为空泡受精的孤雄起源，具有双倍染色体，主要核型为46XX和46XY，根据基因起源可分为来源于父性的完全性葡萄胎（androgenetic CHM   anCHM）及两组染色体分别来至父母双亲的完全性葡萄胎（bipartenal CHM  biCHM）;而PHM为正常卵细胞的双精受精，具有三倍染色体，主要核型为69XXY、69XXX和69XYY.。异常基因构成了AnCHM的发病基础。

年龄是CHM的高危因素，主要表现为两个极端，16岁以下葡萄胎风险是16－40岁女性的6倍；40岁以上是年轻妇女的5－10倍，50及40岁以上发病率可以高达1/3次妊娠。PHM则与年龄的相关性不大。

CHM的恶变率为15％，PHM的恶变率为0.5％。与葡萄胎恶变相关几个重要因素有：

①年龄因素：

＜35    恶变率15％

＞35    恶变率30％

＞40    恶变率37％

＞50    恶变率56％

②子宫增大速度：

子宫大于停经月份    恶变率20％

子宫等于停经月份    恶变率10.4％

子宫小于停经月份    恶变率3.6％

③HCG含量：高滴度HCG＞ 10 ⁵ U/L   恶变率31％          

             中滴度HCG＜10 ⁵ U/L   恶变率12％

低滴度HCG≤10 ³ U/L   恶变率10.9％

④卵巢黄素化囊肿直径＞6cm

⑤葡萄胎水泡大小

        大水泡   恶变率0

        小水泡 （d＜1cm ）    恶变率22.9％

⑥重复葡萄胎、持续性葡萄胎局部侵犯和远处转移的发生率最佳3－4倍。

建议对于有高危因素之一者或者无条件随访的CHM可以予以预防性化疗。实施预防性化疗的时机一般在葡萄胎清宫前2－3天或者在清宫时同时进行，最迟在刮宫次日。建议使用药物为：MTX或者放线菌素Ｄ。

特殊类型的GTN：

胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental  site  trophoblastic   tumor  PSTT）及上皮样滋养细胞肿瘤（epithelial  trophoblastic   tumor  ETT）来源于中间型滋养细胞的特殊类型的滋养细胞肿瘤。PSTT来源于种植部位的中间型滋养细胞，ETT来源于绒毛型中间滋养细胞。

PSTT:平均年龄30岁，大多数先为足月产，也可以继发于流产，引产，5－8％有完全性葡萄胎病史。少数表现为 肾病 综合征、肾小球损害等病征。HCG轻度升高或者不高，HPL一般为轻度升高或者阴性。10－15％患者诊断时已经发生子宫外转移，最近文献报道高达30％。最常见的转移部位为肺、盆腔和淋巴结。而肝肾和中枢神经系统转移相对较少。一期患者生存率可达100％，而转移患者生存率仅为30％。10％在治疗后复发。

ETT：主要见于生育年龄妇女，平均发病年龄36岁，大多数ETT继发于足月产、流产、葡萄胎和绒癌。67％继发于足月产，

16％继发于自然流产，16％继发于葡萄胎。确诊ETT距前次妊娠的时间为6.2年。常见临床表现为阴道流血，少数患者以转移症状为首发，可以只见转移病灶，而子宫原发病灶已经消失。子宫外转移部位为肺、小肠、阴道和骨骼。ETT多数HCG轻度升高或者不高，一般不高于2500U/L。

PSTT 、ETT和绒癌的鉴别诊断

鉴别点           PSTT             ETT            绒癌

临床表现     流产样表现      异常阴道流血       停经和阴道流血

葡萄胎史     5－8％           14％              50％

HCG         低＜2000U/L     低＜2000U/L        高（＞10000U/L）

对化疗疗效   不肯定           不肯定            好

肿瘤细胞     种植型中间       绒毛膜中间        绒毛前滋养细胞

细胞形态大小 大和多角         均匀小细胞        不规则易变形

生长方式     单个患片状侵润  上皮样索状、巢状   细胞和合体滋养细胞

                              或实性肿块样生长

出血         局限或偶尔      常见                多见

细胞坏死     极少见           广泛               无

钙化          无              常见               无

肌纤维       存在             存在               无

核分裂       0－6/10HPF       1-10/10HPF          2-22/10HPF

HPL         +++              -/+                +/+++

HCG　　　　　－　　　　　　　－/+               ++/+++

Ｍel－CAM   +++              -/+                +/+++

PLAP        _                ++                 -/+

影响PSTT预后的高危因素为：

①具有子宫外转移病灶。

②有丝分裂数＞5个/10HPF。

③距先前妊娠＞2年。

另外，年龄≥40岁、血HCG＞1000U/L、肿瘤体积较大、肌层侵润深度＞1/2、脉管受累、肿瘤坏死、存在大量胞浆透明的瘤细胞， 高血压 ，红细胞众多症，脾大等并发症，提示预后不良。

PSTT和ETT的治疗：

手术：全子宫切除

化疗:EMA-CO    EP-EMA  

滋养细胞肿瘤具有两个突出特点:肿瘤细胞倍增时间短和能产生HCG.

抗代谢药物5－Fu、MTX是滋养细胞肿瘤一线化疗药物，而依托泊苷（VP-16）和铂的方案往往是第二线方案。用于耐药患者的治疗。5－Fu可以引起细菌菌群失调性腹泻和心肌损害，MTX引起肾小管损害，MTX性 肺炎 ，VP-16可以引起继发性肿瘤。

化疗的时间间隔是指停用化疗的天生，而不是本次化疗第一天到下次化疗第一天的时间间隔。

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的规范用法是距离化疗至少24小时，且不在化疗同时使用。

多数学者认为，经过1疗程化疗后，HCG下降未呈对数，提示有耐药的可能；经过2个疗程化疗后，HCG下降仍然未达到一个对数，则为耐药。耐药、复发：耐药性GTN是指化疗过程中HCG下降不显著或者呈平台状，甚至上升，其它检查提示肿瘤不缩小或者增大，甚至出现新病灶。若1个疗程HCG下降＜20％，则为耐药。若干治疗后HCG连续3周阴性，其它检查提示病灶消失3月后，出现HCG升高或者其它检查发现新病灶，则提示复发;若1年后出现上述情况为晚期复发；若3月内出现上述情况为持续性GTN。造成耐药和复发的原因有：

①疗程不足，间隔时间延长。

②剂量不足。

③化疗方案不合理。

④未巩固化疗。

⑤未选敏感药物。

⑥广泛转移，尤以肝脑转移为甚。

⑦顽固性巨大病灶。

⑧错失手术时机而一味化疗。

⑨检测HCG的方法不灵敏。

⑩临床医师处理GTN疾病的经验有限。

⑾患者的经济状况较差。

GTN行子宫切除术或子宫病灶切除术的手术范围如下:

1、无生育要求的低危无转移患者，经短疗程化疗后行子宫切除术，一缩短治疗时间、减少化疗疗程。

2、对局限于子宫的耐药病灶，可根据对生育的要求与否而行子宫切除术或保留子宫的病灶切除术。

3、对于子宫病灶穿孔腹腔内出血或子宫大出血的GTN患者，急诊行子宫切除术。

4、PSTT、ETT手术为首选治疗方式。

GTN肺叶切除指征：肺叶切除是处理肺转移并耐药患者的重要手段。肺CT检查阴性无症状者，不太可能有肝、脑等转移，可以不行相关检查，但对于有肺或阴道转移的患者，应行头颅CT患MRI检查。

1、可以耐受手术。

2、原发病灶已经控制。

3、肺转移局限一侧。

4、无其它转移病灶。

5、血HCG滴度∠1000U/L（10 ⁵ 个滋养细胞产生1U/LHCG）。

GTN耐药基本上属于非交叉耐药，如MTX耐药选Act-D（放线菌素D）;5－Fu、FUDR（氟鸟苷）耐药选MTX。5－Fu、FUDR、Act-D、MTX和VP－16一般不发生交叉耐药。

EMA-CO：

EMA-EP：

TP/TE:

FAEV:

化疗后的骨髓抑制：

化疗后的骨髓抑制分度

中性粒细胞绝对值低于1×10 ⁹ /LPLT低于50×10 ⁹ /L，这是临界点，可能出血并发症，需要干预。

对于粒细胞减少伴发热者，应使用抗生素;对于四度骨髓抑制者，无论是否发热，必须预防使用抗生素。

一般而言，每单位单采血小板可以提高血小板计数10×10 ⁹ /L-

-20×10 ⁹ /L,外源性血小板寿命仅维持72小时左右。