抗凝治疗在妇产科领域的应用现状

重庆市妇幼保健院   李秀泉

抗凝治疗是我们熟悉而又陌生的课题，是我们蠢蠢欲动但又瞻前顾后的事情，是立竿见影但又谨小慎微事情，是需要我们要认真探讨又要努力践行的事情。抗凝治疗涉及的基础理论深奥，涉及的临床范围广泛，涉及的药物品种较多，今天重点讨论的问题是具有代表性的低分子肝素的临床应用。 重庆市妇幼保健院产科李秀泉

由于本人学识有限，能力欠缺，所讲之处一定有不够严谨，不够深入，不够恰当的地方，希望同仁们批评指正。但愿抛砖可以引玉，他山之石可以攻玉。

抗凝治疗在妇产科领域应用是我国“十五”攻关课题之一，2004年美国妇产科学会也重点提出并深入研究。

一、主要药物

1、抑制凝血过程的药物：肝素类（普通肝素，低分子肝素，达纳肝素钠，伟素），阻止血液凝固和防止血栓形成。

2、抗维生素K药物：双香豆素，华法林。

3、抗血小板药物：Aspirin，双密达莫，前列环素，氯比格雷等通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内环磷酸腺苷（cAmp）浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。

4、降低血粘稠度的药物：低分子右旋糖酐，去纤维蛋白制剂。

5、丹参等活血化瘀的中药。

二、适应征 :

1、有遗传性血栓形成高危因素的孕产妇 。

2、抗磷脂抗体综合征的孕妇。

3、心脏人工瓣膜置换术后的孕妇。

4、子痫前期—子痫。

5、羊水栓塞（DiC）。

6、妊娠合并系统性红斑狼疮。

7、防止和治疗妇产科术后静脉栓塞症。

8、IVF-ET，OHSS。

9、产科感染。

10、妊娠肝内胆汁瘀积症（icp）。

11、胎儿宫内生长受限（FGR）。

12、妊娠期脂肪肝。

13、妊娠期胎盘功能低下。

14、妊娠合并 子宫肌瘤 红色变性。

三、抗凝剂的选择

药物种类很多，但药物对胎儿的安全性限制了妊娠期抗凝剂的使用。

1、普通肝素（UFH）分子量较大（10-56ku），一般不能通过胎盘，对胎儿无不良影响，属FDA认证的C类药。肝素是通过增强抗凝血酶Ⅲ的抗凝活性，抑制凝血过程多个环节。

①  抑制凝血酶原转化为凝血酶；

②  对抗凝血酶；

③  阻止血小板聚集和释放反应。

2、低分子肝素（loumolecular weight heparin ,LMWH）分子量较小（3-10ku），不能通过胎盘，对胎儿无不良影响，不良反应少于肝素，属FDA认证的B类药。LMWH具有以下优点：

①抗凝作用可以预测，勿需严密监侧；

②半衰期较长，每天仅需给药1-2次；

③肝素诱导的血小板减少性紫癜少见；④抗凝血因子Xa作用强，而抗凝血酶作用弱。

3、戊聚糖钠（fondaparinum sodium）属妊娠期B类药，文献报道不能通过胎盘，对孕妇和胎儿的安全性尚需进一步论证和研究。可快速选择性地与抗凝血酶Ⅲ结合，使其抗Xa因子的天然活性增强300倍，阻断凝血反应核心步骤，防止血栓形成和发展。对血小板活性无影响，与血小板因子IV无相互作用。用药品Arixtra 2.5mg   qd ，无需监测血小板计数，对BT、PT 、APTT 、INR 无影响。不被鱼精蛋白逆转。禁用於伴有活动性大量出血的患者，慎用於肾功能重度损害或体重<50kg和老年患者。

4、达纳肝素钠克服了通过抗凝血酶Ⅲ达到抗凝的目的，解决了肝素增加细胞膜通透性而产生的间质水肿，是通过肝素辅助因子Ⅱ达到抗凝目的，但效果不及肝素。达纳肝素钠=12%硫酸皮肤素+84%肝素+4%硫酸较骨素。

5、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），是肝脏合成的A ₂ 糖蛋白，在肝素的协同作用下，AT能特异性地抑制凝血酶和凝血系统中的其它酶。

6、双香豆素，华法林等香豆素类口服抗凝剂可通过胎盘，妊娠早期可以致畸，妊娠晚期可引起胎儿小头畸形，可导致胎儿华法林综合征，神经系统异常，流产，早产等。属FDA认证的D类药物，妊娠期禁用。

7、Aspirin对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实，属FDA认证的C类药，妊娠期可用，但长期大剂量应用有致畸报道，可导致新生儿核黄疸，分娩前1周停药。

8、低右比较安全。   

四、抗凝监测及其开发症

1、抗凝恰当的凝血参数标准

PT：正常值的1.5-2倍

PTA：凝血酶原活动度在35-50%之间

PT<1.5倍  PTA >60%  抗凝不足。

PT>2.5倍  PTA<25%  抗凝过度。

若有鼻衄， 牙龈出血 ，尿血，腹腔内出血（腹痛），颅内出血（昏迷），即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。

2 、严重并发症及处理

①肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia， HIT），HIT为药物相关性免疫介导的血小板减少最常见原因，实验室检查主要表现为血小板减少，严重者形成症理性血栓，称为肝素诱导的血小板减少伴血栓形成综合征（HITTS）.HIT常于用5天后出现症状，迟发性血小板减少是HIT的首要表现，90%以上的血小板减少过半， 局部皮肤损害表现为注射部位局部出现痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发连续发生的血栓栓塞，急性全身性反应：寒战，肌僵值，发热，心动过速，大汗、恶心等。HIT抗体检侧有助於诊断，HIT治疗较为棘手。在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLT<50×10 ⁹ /L，则应立即停药，并酌情使用直接凝血酶抑制剂水蛭素。  

②出血并发症

③骨折：症状性脊柱骨折：普通肝素长期应用时发生，发生率3%。 骨质疏松 性骨折：LMWH

五、临床应用：

1、子痫前期，子痫

①Aspirin:妊娠14-16w之前服用100-150mg/d

A：减少血小板聚焦和尿蛋白的发生

B：减少围产儿死亡和子痫发生

C：降低早产发生率

D：增加新生儿平均体重：215g（平均增加）

E：降低子痫的发生，（具有高危因素的）

②硫酸镁+肝素25mg+钙剂

③抗凝血酶浓缩物（antithrombin.AT）

AT  3000u/d

AT  1500u/d+肝素5000u/d治疗重度子痫前期

④激活蛋白c（Activated c Apc）:Apc可选择性和凝血因子V _a 及Ⅷ _a 结合并使它们失活，抑制凝血酶产生，不通过胎盘，不被降解，也不影响胎盘组织代谢

2、抗磷脂抗体综合征（antiphospolipid syndrome APS）

APS是一种以抗心磷脂抗体（AClA）和狼疮抗凝物（LA）为主的20多种攻击细胞膜磷脂，致磷脂依赖性凝血功能异常的自身免疫性疾病，主要表现为动静脉血栓形成。在产科方面表现为反复的妊娠丢失，胎儿生长受限，子痫前期，Hellp综合征，妊娠舞蹈症和妊娠期血栓形成等。一旦妊娠，LMWH6250u   q12h，加上小剂量Aspirin。有人用LMWH+Aspirin+免疫球蛋白G治疗APS优於前者。

3、胎儿生长受限（FGR）

近来由於病理生理和血液学研究进展，发现孕妇血液的高凝状态及胎盘局部梗死与FGR的发生密切相关。肝素不通过胎盘，不致畸，降低血液粘滞度，降低血管阻力。

FGR患者体内凝血系统部分激活，处於高凝高纤溶相互代偿状态，造成绒毛血管栓塞，子宫—胎盘供血不足，胎儿生长受限。肝素与抗凝血酶Ⅲ形成复合物，阻断内源性凝血连锁反应；抑制血小板聚集，并促使血管内释放内源性氨基酸糖醛酸和组织型纤溶酶原；恢复血管内皮负电荷，修复损伤的血管内皮细胞，降低血液粘度，降低血脂，防止细胞聚集；结合并灭火血管紧张素和血管活性物质，并抑制它们所介导的血管收缩；有胰岛素生长因子Ⅰ的生物活性转变成游离型，促进胎儿生长发育；具有抗醛固酮作用，增加肾小球滤过率。大量监床观察其疗效肯定且安全。

LMWH 50mg+10%Gs500ml iv 4-6h+CoAA、×10d

4、产科感染性疾病

①感染性休克

②下肢血栓性静脉炎，严重的产褥感染 ，如股白肿，手术的损伤和对血管内皮的损伤均可导致血栓性静脉炎，剖宫产发生该病是阴道分娩的3-19倍。

肝素25mg+5%GS100ml iv gtt 必要时重复给药，每日总量50mg，但对有活动性出血者，一般不用。Mammen 认为肝素对已形成的微血栓无效，在DiC前期治疗中疗效肯定。

LMWH：75-150u/kg.d×3-5d  q6h  LMWH优于普通肝素。

血栓性静脉炎：a  LMWH  0.4ml 脐周皮下   qd×7d

              b  出院后华法林维持

              c  Aspirin   40-80mg/d

d  潘生丁   150-200mg/d

e  丹参注射液10-20ml+低右500ml iv gtt qd×7—10d

ATⅢ： DiC患者ATⅢ水手消耗降低，降低了人体抗凝活性，加速加重了DiC病理过程，导致肝素治疗效果不佳及增加出血并发症。适量补充ATⅢ是感染合并DiC治疗中的关键措施之一，可以减少肝素用量，增强肝素疗效，减少肝素停用后的反弹出血倾向。

ATⅢ1500-3000u  iv  gtt  每日2-4次×5—7d，可以同时加入肝素500-1500u，有助于提高治疗效果。AT不仅具有抗凝特性，而且具有抗炎作用，用AT治疗重症感染可显著降低病死率，明显防止DiC，而且AT活性与剂量有关。

5、妊娠期肝内胆汁於积症（icp）

机理：通过肝素疏通微循环，改善孕妇主要脏器血供，部分阻断妊娠甾体激素的作用，不通过胎盘，对胎儿无副反应。

肝素钠3125-6250u+GS500ml iv gtt 4-6h滴完×7d

争议：氨基酸（正电荷）使VEGF产生增加，ICP(胆汁酸) 使VEGF产生减少。带负电荷的肝素是否会抑制阳离子氨基酸的活性，进而抑制血管生长，影响胎盘血供，有待进一步探讨。

6、子宫肌瘤红色变性

机理：妊娠时子宫肌细胞分子受体内雌激素的影响而肥大，同时由於血液处于高凝状态，血液灌注不足，肌瘤生长迅速，造成局部血液循环障碍，肌瘤内小血管发生退行性变，引起肌瘤组织缺血坏死，发生炎症反应及局部血栓栓塞。同时，红色变性后的炎症因子的剌激出理流产或早产的迹象，保胎药效果不佳，而肝素等抗凝剂治疗效果好。

肝素25-50mgiv gtt×5d

7、心脏瓣膜置换手术后的孕妇：

心脏瓣膜置换手术后的妊娠第6周起，停用华法林，改为使用低分子肝素，每次0.01ml/kg,q12h×6w,12w起停用肝素续用华法林，剖宫产前1w再改为低分子肝素，前3天改普通肝素。监测APTT，术前6-12h停用肝素，APTT小于正常值的1.5倍即可剖宫产术，术后24h出血，继续用原剂量华法林。

8、羊水栓塞

国内外一致主张尽快应用肝素，于症状发作10min内应用效果最好，症状典型可不等实验室结果。首次肝素用量为25～50mg（肝素钠1mg＝125u）加入100ml生理盐水中60min内静脉滴入。4－6小时可以重复给药，24小时总量控制在150－200mg。试管法凝血时间正常为20min左右，大于30min提示肝素过量，应及时停用肝素，小于12min提示肝素剂量不足，可酌情增加肝素用量，如肝素过量可用鱼精蛋白对抗，lmg鱼精蛋白可中和lmg肝素，一般1次量不超过25mg，缓慢静脉注射。对DiC患者早期应用肝素，可防止新微血栓的形成。由于大量凝血因子及血小板的消耗，在使用肝素治疗后，静脉输注新鲜全血、凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原2-6g/次）、血小板悬液、洗涤红细胞和新鲜冰冻血浆，可用于治疗继发于DiC的出血倾向。有纤溶亢进时，给予抗纤溶药物。

六  妊娠期抗凝指南

2004年第七届ACCP关於妊娠期抗凝治疗指南

1、妊娠期妇女发生急性静脉血栓（AVTE）建议在整个妊娠期使用调整剂量LMWH或静脉注射肝素最少5天，再用调整剂量肝素或LMWH维持到产后至少6周。

2、对於一过性静脉血栓栓塞（VTE），且风险已去除的孕妇，建议产前监控和产后抗凝治疗；对一过性VTE有血栓形成倾向或血栓家族史的并未接受长期抗凝治疗的孕妇，建议产前预防性或过渡性LMWH或小剂量或中剂量肝素和产后抗凝；对於多发性（2次以上）或长期接受抗凝治疗的孕妇，建议产前调整剂量的肝素或LMWH，并且产后长期抗凝治疗。

3、伴有抗磷脂抗体（APLA）的孕妇或有2次以上早期流产者，或有一次以上晚期流产的孕妇，建议产前Aspirinln加上小剂量或中剂量肝素，或预防性LMWH，伴有APLA但未有VTE或流产史的孕妇，建议小剂量肝素，预防性LMWH或低剂量Aspirin75-325mg/d。

4、伴有人工心脏瓣膜置换的孕妇，建议调整剂量LMWH每日2次或用肝素，或LMWH至13周换成华法林，妊娠晚期用肝素或LMWH；在高风险的人工心脏瓣膜置的孕妇，建议增加小剂量Aspirin75-162.5mg/d。

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2008年10月   于重庆加州