胚胎停育之内膜保护——药流不清宫 (原创)

2018-12-30 18:14 发布

对于确定胚胎停育的患者，到医院就诊通常会被采用以下方式清除宫内稽留的胚胎：
1.直接清宫
2.药流+清宫
3.药流不清宫
那么这三种方式哪种对再次备孕的损伤最小呢？
首先直接清宫：等于人工流产，人工流产的并发症包括术中药物过敏，子宫穿孔，宫颈损伤，麻醉意外，术中出血多，胎物残留；人流综合征，比如：血压下降，心率减慢，面色苍白胸闷，头晕，晕厥，抽搐等；术后近期并发症包括月经量少，宫腔粘连，闭经，子宫内膜异位症，慢性盆腔炎；术后远期：继发不孕，胎盘异常，早产，胎儿死亡！
这些诸多的并发症中可能会导致下次备孕失败的主要是慢性盆腔炎可能造成的输卵管堵塞，从而精卵不能见面。还有器械造成的内膜偏薄，甚至宫腔粘连，导致受精卵着床失败。当输卵管不通的时候，我们还有另一种选择可以试管。也就是将卵子取出后体外与精子结合成受精卵，再移植回子宫腔，用试管代替了输卵管。但是一旦内膜损伤，就可能会导致胚胎移植过程中，因为内膜偏薄而反复着床失败。众多研究发现，当移植窗口期子宫内膜厚度小于8mm时，无论自然受孕还是胚胎移植，成功率均明显下降。
那么问题来了，如何在胚胎停育后保护子宫内膜不受损伤？我们要避免器械对内膜的损伤，关键要避免清宫。那么最好的方法就是药流，如果能药流成功，并且残留能够自然排净，当然是最好不过。虽然药流并不能完全避免盆腔炎的发生，并出血量可能会多，有的患者会在此期间疼痛难忍。但是保留了内膜，就保留了再次怀孕成功的一线希望！

到底多大的孕周可以行药流呢？

以往我们的教科书上，药物流产的适应症要求停经＜49天。但在实际工作中，远远不能满足临床。20世纪90年代初，大量的妇产科医生尝试了对8周以上的妊娠行药物流产。此后有数百篇相关研究论文发表。我国每年终止 8 周以上妊娠总数相当多。
1996年，上海市科学技术委员会资助的2000余例的大样本研究"上海市药物终止10～16周妊娠临床多中心研究"所得成果形成了上海市的临床常规。此后，2007年起进行的临床多中心的药物研究，有全国11所医院参与，研究结果进一步证实了米非司酮配伍米索前列醇是一种安全有效、非侵入性的药物终止8～16周妊娠的方法，可以替代技术要求高、并发症较多的钳刮术。并于2015年制定出我国米非司酮配伍米索前列醇终止8-16周妊娠的应用指南。
另有周爱军，程利南等教授1994年发表文章《口服米非司酮与米索前列醇终止9～22周妊娠51例的临床观察》。来自芬兰的奥卢大学医院的 Nissi 学者等对米非司酮配伍米索前列醇用于中孕引产做了一项回顾性观察研究，结果发表在的Arch Gynecol Obstet 上。研究对象为孕周为 12～24 周的 142 名女性。该研究的患者平均年龄为 27 岁，平均孕周为 17+3周。80% 的患者在 8 小时之内排胎，92% 的患者在 24 小时之内排胎。38 名患者出现并发症，8 名出现感染，没有人发生危及生命的并发症，也没有输血的发生。10 名患者最终做了清宫术。
可见，米非司酮配伍米索前列醇终止妊娠并不局限于16周，对于更大月份的流产依然是有效的。甚至在2017年国际妇产科联盟(FIGO)米索前列醇单用在妇产科的推荐建议中，单用米索前列醇可以使用在大于26周的死胎引产中。

药流药物成功的细节——药物的剂量及使用方法

在临床上见过很多种剂量的搭配，那么到底怎样的剂量搭配才能使药流的成功率更高呢？

1.米非司酮的剂量
法国妇产科学会整理了相关文献，在EJOG上发表流产临床实践指南。使用200mg(8片)米非司酮配伍米索前列醇进行药物流产，米非司酮的剂量上，200mg优于600mg，对任何孕龄均有效(指南中为A级推荐)。并因为药物流产相对安全，且成功率可观，允许女性在家中服用米非司酮。通常在服用米非司酮24-48小时后，配合使用米索前列醇。且米非司酮和米索前列醇使用间隔小于8小时能获得最佳效果。但是，只要米索前列醇剂量充足，用药间隔24-48小时不会有不良影响。

2.米索前列醇的给药方式
对于米索前列醇，有多种给药方式。例如：口服，阴道给药，舌下含服。诸多研究提示阴道给药、舌下含服避免了肝脏代谢途径,临床效果优于口服给药;舌下含服由口腔黏膜直接吸收使得药物产生作用的时间短、血药浓度上升快,在给药30分钟后即可被完全吸收，药代动力学效率高于经阴道给药。口腔和舌下含服减少了妇科操作,依从性更好。对于存在阴道出血和（或）有感染迹象的妇女应避免经阴道途径给药。

3.米索前列醇的剂量
关于米索前列醇的剂量使用，指南指出：孕龄＜7周时，服用米非司酮24-48小时后，可经口颊，舌下或阴道给予400ug米索前列醇，如3小时后无效，可重复给予米索前列醇。当孕龄＞7周时，服用米非司酮24-48小时后，可经口颊，舌下或阴道给予800ug米索前列醇，然后每3小时经阴道或舌下给予400ug米索前列醇，直到孕囊排出，最多可重复5次。许多研究都提到，药物的最大次数不能超过5次，但大部分病人在用药剂量5倍前就能完全排出所有胎儿及附属组织。少量研究发现即使超过5次剂量给药仍能获得最高的成功率并没有出现安全问题。
2017年FIGO指南指出米索前列醇临界最高剂量并非基于病人的安全问题和有效性，而是更注重孕妇在多大剂量下能将组织排出体外。然而，在实际临床中，在确保不发生严重并发症的前提下，可以持续增加米索前列醇的剂量直至组织排出。
在组织未排出之前，如果没有找到其他可以替代的方案，停止增加药量可能会增加其他不良结局的发生。一些尚未发表的研究和临床经验表明，在用药 72 小时内，持续反复增加用药剂量直至宫腔组织完全排出是安全的。

辅助用药

稽留流产患者因蜕膜，绒毛变性出血，雌激素水平低，适量补充雌激素可增加子宫对缩宫素及前列腺素敏感性，有利于蜕膜剥脱和排出。临床上常作为稽留流产辅助用药，常与米非司酮，米索前列醇配合使用。在药物流产前，使用戊酸雌二醇 3-5 mg/次，3 次/d，连用 3～5 日。可提高药物流产的成功率。

药流后宫腔残留是否需要清宫？

我们通常认为,药流后B超宫内残留物直径<15mm的,给予药物治疗,予以随访,不必常规清宫,可以减少宫腔内操作。通常15mm以下的残留，7-10天后复查B超，可以自然排净。笔者在临床工作中给予宫腔残留大于15mm，小于30mm的宫腔残留，查血HCG小于1500mIU/ml，适当应用米非司酮杀胚治疗，及中药加减生化汤，加味失笑散等活血化瘀中药，发现大部分病人同样可以自然排净残留。少数病人可能会伴随阴道少量不规则出血数日，此时需要配合口服抗生素3-5天预防宫腔逆行感染。大部分病人可在下次月经干净后随月经来潮，内膜剥脱后残留排出。
因此，在考虑需要内膜保护的时候，我们可以经知情同意签字后，给予病人足够的观察时间。虽然这期间可能会因为反复复查血HCG及妇科B超，造成费用的增多。但是，如果给予足够的时间保守治疗后，能够避免清宫，避免内膜的损伤，那么对于仍有生育要求的女性来说，还是赚到了一个良好的内膜环境。如果不能自然排净宫腔残留，比起清宫术来说，我们更推荐宫腔镜下宫腔残留清除术，在直视下将残留取出宫腔，而不是用吸引器环刮宫腔一周。当然这样的处理方法依然会导致费用增加。