产科抗磷脂综合征(一) (原创)

作者：Aleksandra Antovic,Maria Sennstrom,Katarina Bremme,Elisabet Svenungsson翻译：李莹

摘要

抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome,APS)的临床及实验室经典标准于2006年悉尼确定。在这篇综述中，我们关注的是产科抗磷脂综合征(Obstetric APS,OAPS)，认为是持续阳性的抗磷脂抗体，包括或者早期反复妊娠丢失，早期胎死宫内，及先兆子痫，子痫胎盘功能不全导致的小于34周的早产。大部分因为产科APS导致不良妊娠的女性，给予适当的治疗，都会顺利度过孕期，因此识别产科APS非常重要。再者，抗磷脂综合征，依据抗磷脂抗体谱，很可能在日后的生活中增加血栓事件的风险。应该为了APS的女性及其胎儿，在孕前及孕期对可能导致不良妊娠结局的发病机制，风险因素及风险评估，目前治疗思路，远期结局进行逐步更新的认识。

引言

抗磷脂综合征(APS)是一个以静脉血栓，伴随持续存在的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPL）-抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，aCL）,抗β2糖蛋白1抗体（β2GP1），狼疮抗凝物(Lupus anticoagulant,LA)试验中高低度或持续阳性的妊娠并发症为特点的自身免疫性疾病。APS被认为是最主要的诱发静脉血栓事件获得血栓状态的原因之一。尽管如此，APS是唯一血栓事件能够同时发生在动脉血管和微血管的血栓状态。其症状存在异质性，包括无症状的多重，小的缺血性事件到灾难性缺血性中风。
反复自发性流产,循环的抗凝剂后来在1975年被Nilsson命名为狼疮抗凝物（LA）,同时1984年Graham Hughes第一次将aCL的存在与妊娠失败相联系。自此，反复妊娠失败被认为是APS的一个标志。抗磷脂综合征与孕12周内的反复妊娠失败密切相关。妊娠中晚期死胎或妊娠并发症，包括严重的先兆子痫或宫内生长受限，34周前早产等胎盘功能不全相关的状况更具有信服力。因此，产科APS是最常见的，也是可以治疗的引起反复胎儿丢失的获得性风险因素，对于育龄女性也是重要的健康压力。
1999年在日本札幌第一次确定了APS的临床和实验室的经典标准，2006年澳大利亚悉尼进行了修改（表1）。2013年巴西里约热内卢，为了区分血栓性APS和产科型APS两种不同的群体提出新的临床标准。产科APS，包括或早期妊娠失败，孕早期死胎，先兆子痫或子痫、胎盘功能不全导致的34周前的早产。这个提议开展以来，相比携带血栓型aPL，有报道称不能满足这个标准携带低滴度aPL的女性与携带高滴度aPL的病人有一致的妊娠结局。但也有另一研究说明携带低滴度aPL的女性有好的妊娠预后。由于研究结果不一致，存在临床研究的限制，建议的标准没有一种被大家认可。

表1

表2

抗磷脂抗体

APS的实验室标准主要依靠aPL的检测，LA阳性，和（或）抗心磷脂抗体IgG/IgM，和（或）抗β2GPI IgG/IgM抗体。既往无血栓事件的无症状健康人群中存在1%-5%的aPL阳性。在风湿病中，特别是在系统性红斑狼疮(SLE)患者中，aPL阳性更频繁出现阳性，范围在20-40%。这些差异较大的评估反应了在某种程度上应用不同试验和非标准化的方法检测抗磷脂抗体。
狼疮抗凝物(LA)是一种实用的凝血试验，用于检测抗磷脂抗体延长磷脂依赖凝血试验。目前用于评估LA的实验室检测不符合良好实验室测试实践的标准。因此，LA检测指南已经被提出。根据这些介绍，基于不同原理的两种试验，蝰蛇毒试验和基于aPTT试验，可以同时应用于检测 LA。如果其中一个试验提示被延长，标本就需要与同样量的正常血浆混匀以排除抗凝剂因素不足。最终，在一个准确的LA阳性的标本中，当增加额外的磷脂时，延长的aPTT应该恢复至正常。因为这些相互联系的自身免疫性抗体的存在，以至于他们将不能干扰抗凝剂的过程。ACL和抗β2GPI抗体（IgG/IgM）用ELISE试验检测以国际标准MPL/GPL单位来表达。（IgM-APL u/ml（MPL）/IgG-APL u/ml(GPL)）。最近同种IgA也被检测并以IgA来表达。这些检测的标准也同样受到挑战，因为抗磷脂抗体的特异性随滴度而增加，IgG相比IgM有更高的特异性。然而，有的患者可能仅有IgM检测为阳性，或仅有IgA阳性。
已观察到很多在β2GPI表位上检测到的aPL，分子和如今认为的β2GPI是抗磷脂综合征的主要抗原。2006年悉尼抗磷脂综合征最新经典标准中包含了抗β2GPI抗体的存在。但是，抗磷脂综合征临床特征中，抗β2GPI抗体很少单独被检测到。通常抗β2GPI抗体和ACL 在同一个个体同时出现。

发病机制

目前我们并不清楚为什么有的人会出现抗磷脂抗体阳性？遗传易感性可能会导致，环境因素特别是吸烟，是已报道的重要的因素。但是，携带aPL的所有人群并不是都会出现临床症状。因此，仅存在aPL并不足以引起APS的表现。一些作者根据“二次激发假设”理论，假设激发，例如，氧化应激，外科手术，外伤或感染，涉及全身炎症状态和组织损伤，均是在内皮表面启动免疫复合物“二次激发”必要的条件。APS形成血栓的准确机制尚不明确，但是APS能够激活内皮细胞，血小板，单核细胞，补体系统和凝血因素，导致损伤蛋白C活性，纤维蛋白溶解和随后的凝块形成。
胎盘梗死最初被认为是胎儿丢失最主要的原因，母胎循环界面的特异性的血栓因素被认为与滋养层密切相关的携带钙磷脂结合蛋白v的aPL的干扰有关。但是血栓型APS的病理生理学机制与产科型不同。再者，与APS相关的早期妊娠丢失与晚期妊娠期并发症的发病机制很可能不同。早期妊娠丢失可能与aPL直接影响胎盘形成和滋养层细胞凋亡更相关。尽管炎症不是APS最突出的特点。越来越多的证据表明炎症状态与血栓及产科事件的病理生理学相关。特别是，一些报道证明了APS患者中补体级联反应被激活。在一些注射IgG- aPL或单克隆aPL怀孕小鼠模型中，补体元素C5和它的断裂产物C5a联合嗜中性粒细胞均被发现是胎儿受损的关键介质。更有意思的是，基因补体的缺陷或补体阻断剂治疗保护了这些aPL诱导的怀孕并发症。另外，肝素治疗同样可以阻断补体，具有保护性。
通过最近的实例报道发现这些动物研究被支持，抗C5a单克隆抗体成功阻断了更多的复杂性APS的血栓事件。同时，这些发现显示了携带aPL的女性血栓事件和炎症似乎介导aPL相关妊娠并发症。

(未完待续)


来自：Obstetric antiphospholipid syndrome.Lupus Science &Medicine2018；5：e000197.

部分原文

AbstrAct
The present clinical and laboratory classification criteria for antiphospholipid syndrome (APS) were established in Sydney, Australia, in 2006. In this review, we focus on the obstetric subset of APS (OAPS), defined by persistent positivity for antiphospholipid antibodies together with either early recurrent pregnancy loss, early fetal death, stillbirth or premature birth <34 gestational weeks due to pre-eclampsia, eclampsia and placental insufficiency. It is important to diagnose these cases since most women suffering from OAPS can, when given appropriate treatment, have successful pregnancies. Furthermore, patients with OAPS may, depending on the antibody profile, be at enhanced risk of thrombotic events later in life. We present an update on the present knowledge of possible underlying pathogenesis, risk factors and risk estimations for adverse pregnancy outcomes before and during pregnancy, current treatment concepts, and long-term outcomes for women with OAPS and their children.