唐氏综合征筛查

　　唐氏综合征是最常见的染色体异常性疾病，占受孕人数的 1% ，每 700 个出生婴儿中就有 1 个唐氏综合征患儿。大多数在早期发生自然流产。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，有严重的头、面、心脏和肢体畸形。所有唐氏综合征患儿都有精神异常，还可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因为目前唐氏综合征还无法治疗，故只有进行早期诊断，终止妊娠，才能达到优生的目的。目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人群，并仅能检出 20% 的唐氏综合征胎儿。此外，绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，分别可引起胎儿羊膜束带综合征、截肢损伤等并发症，且有 1% ～ 2% 的流产率。所以，近年来许多学者致力于早期 (8 ～ 14 孕周 ) 母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查的研究，现将有关的研究进展综述如下。 曲阜市人民医院妇产科杨修臣

　　一、妊娠早期母体血清标记物筛查

1. 甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein ， AFP) ： AFP 是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的 AFP 从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发现很少量的 AFP 。孕妇血清中的 AFP 在早、中孕期逐渐增加，大约在孕 28 ～ 32 周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的 AFP 显著升高。

　　由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数 (multiple of the unaffected population median, MoM) 作为检验结果的标准。正常人群为 1.0 MoM 。

　　母体血清 AFP 筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清 AFP 高于 2.0 MoM 。如 AFP 轻度升高 (2.0 ～ 3.0 MoM) 时重复血清测定有意义。如第二次 AFP 在 1.0 ～ 2.0 MoM 之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体 AFP 低于 1.0 MoM ［ 1 ］。 Aitken 等［ 2 ］报道结果为 0.65 MoM 并多在 0.47 ～ 0.86 MoM 之间。一般来讲， AFP 需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义［ 3 ， 4 ］。

2. 游离雌三醇 (uE3) ：雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中 uE3 水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清 uE3 偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。

3. 绒毛膜促性腺激素 (hCG) ： hCG 是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是 hCG 所特异的。完整的 hCG 全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前 8 周增加很快，以维持妊娠。在大约 8 周以后， hCG 逐渐下降，直到大约 20 周达到相对稳定。孕妇血清中的 hCG 主要以完整形式存在，游离β -hCG 占总 hCG 的 1% ～ 8% 。唐氏综合征时母体血清 hCG 升高，约为 2.11 MoM 。有报道唐氏综合征在孕 8 ～ 14 周时总 hCG 、游离α -hCG 和游离β -hCG ，分别为 1.23 、 0.86 和 1.79MoM 。 Jauniaux ［ 5 ］在对 58 862 例单胎早期妊娠进行筛查， 13 例 Dovn 综合征中有 11 例 (84.6%) 的总 hCG>2.5 MoM 。 Noble ［ 6 ］对 76 例唐氏综合征胎儿及 800 例正常胎儿，在孕 10 ～ 14 周时测定母体血清游离β -hCG 浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清游离β -hCG 浓度显著高于正常 (P<0.0001) ，敏感性为 28.9% ，假阳性率为 5% 。唐氏综合征胎儿的母体血清 hCG 升高的原因还不很清楚。

　　孕妇的年龄可以影响筛查的阳性率和估计检出率。在正常的人群中 AFP 为 1.0 MoM ， uE3 为 1.0 MoM ， hCG 为 1.0 MoM 。在正常人群中，孕妇发生唐氏综合征的危险性为 1/1 200 ，在 25 岁人群中可使危险性从通常的 1/1 200 降至 1/4 800 ； 35 岁者从 1/270 降至 1/1 080 ； 45 岁者从 1/20 降至 1/80 。

　　唐氏综合征时 AFP 为 0.74 MoM ， uE3 为 0.71 MoM ， hCG 为 2.11 MoM 。这个数值表示与孕妇年龄相关的发生唐氏综合征的危险性增加了 4 倍。 25 岁的人群中危险性从通常发生率 1/1 200 增至 1/300 ； 35 岁者从 1/270 增至 1/72 ； 45 岁者从 1/20 增至 1/5 。

　　在 25 岁人群中，筛查的阳性率为 3.5% ，检出率为 46% ； 35 岁人群，筛查的阳性率为 13.5% ，检出率为 73% ； 45 岁人群，筛查的阳性率为 55% ，检出率为 98% 。

4. 妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A) ： PAPP-A 是一个大分子蛋白复合物，产生于胎盘。

Zimmermann 等［ 3 ］对孕妇年龄 25 ～ 44 岁的 1 151 例在孕 10 ～ 13 周进行研究时发现， 21 和 18 三体胎儿的母体血清 PAPP-A 水平低于正常，分别为 0.51 和 0.08MoM 。提示 PAPP-A 可作为一个独立的血清标记物。 Wald 等［ 4 ］在 9 个国家 21 个产科中心对孕 8 ～ 14 周的孕妇进行 AFP 、 uE3 、总 hCG 、游离α -hCG 、游离β -hCG 、 PAPP-A 和抑制素 A 7 个血清标记物筛查中，共检出 77 例唐氏综合征胎儿。发现患病组的 PAPP-A 在孕 8 ～ 14 周时是低的，孕 8 ～ 9 周为 0.36 MoM ；孕 10 周为 0.44 MoM ；孕 11 周为 0.33 MoM ；孕 12 ～ 14 周为 0.59 MoM 。表明 PAPP-A 随着妊娠的持续也有 增高的趋势。 Wald 认为 PAPP-A 和游离β -hCG 是最能区别唐氏综合征与正常胎儿的血清标记物。 49% 的唐氏综合征胎儿母体血清 PAPP-A 低于第 5 百分位数。

　　使用 PAPP-A 、游离β -hCG 结合孕妇年龄在孕 8 ～ 14 周时唐氏综合征的检出率为 62% ，假阳性率为 5% ；而孕 15 ～ 22 周时检出率为 59% ［ 7 ］。

5. 抑制素 -A(inhibin-A) ：抑制素是一个异二聚体的糖蛋白。β - 亚单位与一个β A- 亚单位组成抑制素 -A ；与β B- 亚单位组成抑制素 -B 。血液中以无生物活性的游离亚单位存在。妊娠时母体血清中的大量抑制素被认为来源于胎盘的合体滋养层。早孕时母体血清中不能检出抑制素 -B ，抑制素 -A 在孕 10 ～ 12 周时增加并达到高峰，在妊娠中期下降成一个平台，但到妊娠晚期时再一次升高，足月时达最高水平。

　　抑制素 -A 同 hCG 一样在并发唐氏综合征时升高。抑制素在母体的血清浓度不依赖于 hCG 的浓度而变化。

Noble 等［ 6 ］发现在 12.8% 的唐氏综合征胎儿母体血清中的抑制素 -A>95 百分位数。而 Wald 等［ 4 ］测定了 77 例唐氏综合征胎儿早孕时母体血清的抑制素 -A 为 1.19 MoM ，认为对诊断唐氏综合征也有所帮助。

　　二、妊娠早期超声检查

　　超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有： (1) 各种血清筛查是以孕龄为基础， AFP 、 uE3 、 hCG 和抑制素 -A 均随孕龄的增加而变化，故必须用超声来确认孕龄。 (2) 由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可直接发现这些异常。 (3) 唐氏综合征还有一些特殊的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕 8 ～ 14 周时发现，现分述如下。

1. 颈部半透明厚度 (nuchal translucency,NT) ：在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状 淋巴管瘤 (nuchal cystic hygromas) 或颈部水肿与染色体异常有密切关系。 Cullen 等［ 8 ］报道了 145 例颈部水肿胎儿中有 52 例 (36%) 有染色体异常，其中三体综合征占 43 例。而 44 例水囊状淋巴管瘤中 33 例 (75%) 有染色体异常。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以 5MHz 探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为 NT 。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。

Nicolaides 等［ 9 ］对孕 10 ～ 14 周的孕妇进行了 827 次胎儿 NT 测定，其中 51 例胎儿 NT 厚度为 3 ～ 8mm ，其中 18 例 (35%) 为染色体异常，均为三体征，都发生在 35 岁以上；而 776 例胎儿 NT 厚度为 0 ～ 2mm 者，有 10 例 (1%) 为染色体异常，其中 4 例为三体， 6 例为 47 ， XXY 、 47 ， XXX 及嵌合型者。

　　至中孕期时，胎儿 NT 可发展为两方面： (1) 水囊状淋巴管瘤，往往为 Turner 综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。 (2) 水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内 感染 或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。

　　目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称，而用 NT( 颈部透明度 ) 来表示观察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的 NT 在孕 20 周时会自然消失。

　　孕 10 ～ 14 周时， >80% 的三体胎儿的颈部半透明厚度增加［ 10 ］。 Zimmermann ［ 3 ］等对孕妇年龄 25 ～ 44 岁，孕 10 ～ 13 周的 1 151 例进行超声筛查，在 23 例染色体异常胎儿中有 9 例 NT>3 mm 。 Jauniaux 等［ 5 ］发现， 66.7% 的病例 NT 超过 95 百分位数。 Martinez 等［ 11 ］对 553 例孕 10 ～ 13 周孕妇筛查，以 NT ≥ 3 mm 作为分界线， 534 例正常胎儿中有 19 例 NT ≥ 3mm ， 19 例染色体异常胎儿中 11 例 NT>3mm ，检出率为 57.8% ，特异性为 96.4% 。以 3mm 为分界线， 21 、 18 、 13 三体的检出率高达 80% ，假阳性 4% ～ 5% ［ 10 ］。

2. 胎儿头臀长度 (CRL) ：唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严重不对称的生长迟缓。 Jauniaux 等［ 5 ］报道，孕早期 62.5%(10/16) 的唐氏综合征胎儿的 CRL 低于第 5 百分位数。提示， CRL 可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。

3. 脐动脉搏动指数 (umbilical artery pulsatility index,UAPI) ： Martinez 等［ 11 ］还发现，在 534 例染色体正常的胎儿孕 10 ～ 13 周时有 26 例 UAPI 超过第 95 百分位数； 19 例染色体异常胎儿中有 11 例 UAPI 超过第 95 百分位数；检出率为 57.8% ，特异性为 95.1% 。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示， UAPI 可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时 UAPI 升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。

4. 胎心率： Jauniaux 等［ 5 ］还发现，在 13 例 21 三体染色体异常胎儿中有 4 例早期 ( 孕 10 ～ 14 周 ) 胎心率低于第 5 百分位数 (30.8%) 。而 Jauniaux 等［ 12 ］在 1996 年的报道中发现 21 三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。

　　三、早期多项目综合筛查

　　由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必须符合下列 3 点： (1) 所选择筛查项目必须是疾病比较常见的和显著的标记； (2) 必须是既快捷又便宜和低的假阳性率 ( 通常≤ 5%) ； (3) 阳性结果必须有利于诊断试验及随访［ 1 ］。下面介绍几种早期妊娠多项目综合筛查及结果。

1.PAPP-A+ 游离β -hCG ：孕 10 ～ 13 周时测定 PAPP-A 及游离β -hCG ，唐氏综合征的检出率大约为 65% ，假阳性率为 5% ［ 1 ］。

2.NT+PAPP-A ：孕 10 ～ 13 周 NT ≥ 3 mm 和低 PAPP-A 水平的染色体异常检出率为 39% ，假阳性率为 2% ，游离β -hCG 和 AFP 可以协助诊断。

3. 抑制素 -A+ 游离β -hCG ：抑制素 -A 结合游离β -hCG 染色体异常的检出率为 30.3% ，假阳性率为 5% ［ 6 ］。

4.CRL+NT+ 胎盘部分水泡状变性：超声检查 CRL 、 NT 及部分水泡状胎盘，染色体异常的检出率为 88.9%(16/18) ， 84.6% 染色体异常者β -hCG 高于正常 (11/13) ［ 5 ］。水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异常性疾病的表现。

5.UAPI+NT ： UAPI 结合 NT ，染色体异常的检出率为 84.2% ，假阳性率为 6.6% ，阳性预测值 31.3% ，阴性预测值 99.4% ［ 11 ］。

　　四、中期妊娠的非侵入性筛查

　　早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特殊的表型，结构的异常在中期妊娠逐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形；而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以减少畸形儿的出生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕 14 ～ 22 周。

1. 母体三项血清标记物的检测：母体血清中的 AFP 、 uE3 及β -hCG 在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低 AFP 、低 uE3 及高β -hCG ［ 13 ］，故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有一定意义。

2. 孕妇尿游离β -hCG 的测定：测定孕妇尿中的游离β -hCG 比测定血清 hCG 更容易方便，但易受尿量的影响。为了减少误差， Hayashi 等［ 14 ］测定了孕 14 ～ 19 周孕妇尿游离β -hCG 与肌酐比值，发现 3 例唐氏综合征胎儿母体尿游离β -hCG 与肌酐比值≥ 2.0 ，检出率为 100% 。

3. 胎儿结构异常的检查：唐氏综合征胎儿颈部厚度 (>5mm) 、水囊状淋巴管瘤、脑室扩张 ( ≥ 10mm) 、肾盂扩张 (>3mm) 及肠回声均可通过超声检查发现。研究证明，如超声检查发现上述某一种异常，再加上三项血清标记阳性，染色体异常的危险性增加 5.6 倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异常的危险性则减少 56% 。

4. 胎耳长度测量：在采用染色体核型分析以前，往往根据新生儿体型畸形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第 5 手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为可靠的体征。因为胎耳较小，并不是 IUGR 之故，而是为胎耳本身发育不良所致。目前在推广非侵入性唐氏综合征筛查时，超声测量胎耳长度值得推荐。

Awwad 等［ 15 ］于 1994 年认为超声测胎耳长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕 20 ～ 28 周中期妊娠孕妇 418 例应用 Aloka SSD—650 超声仪测到胎耳纵长。 418 例中 10 例有染色体异常 (4 例 21 三体、 6 例 18 三体 ) ，其余 408 例均为正常染色体胎儿。根据正常 408 例胎耳长度与孕周的关系，得出直线回归方程式。

EEL( 预计胎耳长 )=-6.00+1.075GA( 孕周 ) 然后，将超声测得的胎耳长 (MEL) 与预计胎耳长 (EEL) 算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿为低， 21 三体为 0.78(S=0.05,P<0.0001) ； 18 三体为 0.76(S=0.11,P<0.001) ；而正常组为 1.00(S=0.12) 。因而， MEL/EEL 比值以 0.8 为正常与异常的分界线，假阳性率为 1.2% ， 21 三体的灵敏度为 75% ，特异性为 98.8% ； 18 三体的灵敏度为 83.3% ，特异性为 98.8% 。

5. 股骨长度测量：部分唐氏综合征胎儿可表现为股骨过短。 Nybery 等［ 13 ］报道，在 18 例唐氏综合征胎儿中有 4 例股骨过短 (22.2%) 。

　　股骨长度测量是从骨干的最近端到末端，不包括股骨头及末端骨骺。

　　股骨过短的定义：测量值 / 预测值的股骨长度比值≤ 0.9 ［ 16 ］。

　　股骨长度的预测值 =-0.966+0.866× 双顶径 (BPD) ［ 16 ］。

　　股骨长度的预测值与双顶径有关，与孕龄无关。

6. 股骨 / 足长度比值：足长的测量是从足后跟到大趾顶端。

Grandjean 等［ 17 ］发现，孕 14 ～ 24 周超声测量股骨 / 足长度比值能提高检出率。取临界值为 0.88 ，敏感性为 35% ，假阳性为 4.6% ；如果临界值为 0.85 ，敏感性为 15% ，假阳性为 2.3% 。

7.BPD/ 股骨长度比值：如 PBD/ 股骨长度比值≥ 1.80 ，敏感性为 40% ，特异性为 97.8% ，假阳性率为 2.2% ［ 18 ］。

8.( 股骨 + 肱骨长度 )/ 足长度比值：

　　肱骨测量是从骨干的最近端到末端。

Johnson 等［ 19 ］在研究中发现，一些唐氏综合征胎儿股骨短，另一些胎儿肱骨短，但很少有二者都短的病例。他们用超声筛查 814 例孕妇，其中 36 例唐氏综合征 ( 股骨 + 肱骨长度 )/ 足长度比值≤ 1.75 ， OR 15.3 ，检出率为 53% ，特异性为 93% ，阳性预测值 0.32 ，阴性预测值 0.97 ，假阳性率为 6.9% 。

35 岁孕妇经过孕早期、中期的连续筛查，如阴性其唐氏综合征的危险性 <1/270 ，不需进一步检查；如阳性，危险性 >1/270 ，以超声确定胎龄。如胎龄正确 ( 与末次月经误差 <10 天 ) ，应提供遗传咨询，行羊水穿刺，作染色体检查。如胎龄不正确 ( 与末次月经误差≥ 10 天 ) ，在孕 16 周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄，筛查出阳 性病 例后，才能进行侵入性检查，作核型分析来确诊。

　　唐氏综合征是最常见的染色体异常性疾病，占受孕人数的1%，每700个出生婴儿中就有1个唐氏综合征患儿。大多数在早期发生自然流产。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，有严重的头、面、心脏和肢体畸形。所有唐氏综合征患儿都有精神异常，还可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因为目前唐氏综合征还无法治疗，故只有进行早期诊断，终止妊娠，才能达到优生的目的。目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人群，并仅能检出20%的唐氏综合征胎儿。此外，绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，分别可引起胎儿羊膜束带综合征、截肢损伤等并发症，且有1%～2%的流产率。所以，近年来许多学者致力于早期(8～14孕周)母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查的研究，现将有关的研究进展综述如下。

　　一、妊娠早期母体血清标记物筛查

　　1.甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)：AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发现很少量的AFP。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加，大约在孕28～32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。

　　由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multiple of the unaffected population median, MoM)作为检验结果的标准。正常人群为1.0 MoM。

　　母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清AFP高于2.0 MoM。如AFP轻度升高(2.0～3.0 MoM)时重复血清测定有意义。如第二次AFP在1.0～2.0 MoM之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体AFP低于1.0 MoM［1］。Aitken等［2］报道结果为0.65 MoM并多在0.47～0.86 MoM之间。一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义［3，4］。

　　2.游离雌三醇(uE3)：雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。

　　3.绒毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11 MoM。有报道唐氏综合征在孕8～14周时总hCG、游离α-hCG和游离β-hCG，分别为1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux［5］在对58 862例单胎早期妊娠进行筛查，13例Dovn综合征中有11例(84.6%)的总hCG>2.5 MoM。Noble［6］对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿，在孕10～14周时测定母体血清游离β-hCG浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清游离β-hCG浓度显著高于正常(P<0.0001)，敏感性为28.9%，假阳性率为5%。唐氏综合征胎儿的母体血清hCG升高的原因还不很清楚。

　　孕妇的年龄可以影响筛查的阳性率和估计检出率。在正常的人群中AFP为1.0 MoM，uE3为1.0 MoM，hCG为1.0 MoM。在正常人群中，孕妇发生唐氏综合征的危险性为1/1 200，在25岁人群中可使危险性从通常的1/1 200降至1/4 800；35岁者从1/270降至1/1 080；45岁者从1/20降至1/80。

　　唐氏综合征时AFP为0.74 MoM，uE3为0.71 MoM，hCG为2.11 MoM。这个数值表示与孕妇年龄相关的发生唐氏综合征的危险性增加了4倍。25岁的人群中危险性从通常发生率1/1 200增至1/300；35岁者从1/270增至1/72；45岁者从1/20增至1/5。

　　在25岁人群中，筛查的阳性率为3.5%，检出率为46%；35岁人群，筛查的阳性率为13.5%，检出率为73%；45岁人群，筛查的阳性率为55%，检出率为98%。

　　4.妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)：PAPP-A是一个大分子蛋白复合物，产生于胎盘。

　　Zimmermann等［3］对孕妇年龄25～44岁的1 151例在孕10～13周进行研究时发现，21和18三体胎儿的母体血清PAPP-A水平低于正常，分别为0.51和0.08MoM。提示PAPP-A可作为一个独立的血清标记物。Wald等［4］在9个国家21个产科中心对孕8～14周的孕妇进行AFP、uE3、总hCG、游离α-hCG、游离β-hCG、PAPP-A和抑制素A 7个血清标记物筛查中，共检出77例唐氏综合征胎儿。发现患病组的PAPP-A在孕8～14周时是低的，孕8～9周为0.36 MoM；孕10周为0.44 MoM；孕11周为0.33 MoM；孕12～14周为0.59 MoM。表明PAPP-A随着妊娠的持续也有 增高的趋势。Wald认为PAPP-A和游离β-hCG是最能区别唐氏综合征与正常胎儿的血清标记物。49%的唐氏综合征胎儿母体血清PAPP-A低于第5百分位数。

　　使用PAPP-A、游离β-hCG结合孕妇年龄在孕8～14周时唐氏综合征的检出率为62%，假阳性率为5%；而孕15～22周时检出率为59%［7］。

　　5.抑制素-A(inhibin-A)：抑制素是一个异二聚体的糖蛋白。β-亚单位与一个βA-亚单位组成抑制素-A；与βB-亚单位组成抑制素-B。血液中以无生物活性的游离亚单位存在。妊娠时母体血清中的大量抑制素被认为来源于胎盘的合体滋养层。早孕时母体血清中不能检出抑制素-B，抑制素-A在孕10～12周时增加并达到高峰，在妊娠中期下降成一个平台，但到妊娠晚期时再一次升高，足月时达最高水平。

　　抑制素-A同hCG一样在并发唐氏综合征时升高。抑制素在母体的血清浓度不依赖于hCG的浓度而变化。

　　Noble等［6］发现在12.8%的唐氏综合征胎儿母体血清中的抑制素-A>95百分位数。而Wald等［4］测定了77例唐氏综合征胎儿早孕时母体血清的抑制素-A为1.19 MoM，认为对诊断唐氏综合征也有所帮助。

　　二、妊娠早期超声检查

　　超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各种血清筛查是以孕龄为基础，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均随孕龄的增加而变化，故必须用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可直接发现这些异常。(3)唐氏综合征还有一些特殊的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕8～14周时发现，现分述如下。

　　1.颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等［8］报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以5MHz探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。

　　Nicolaides等［9］对孕10～14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定，其中51例胎儿NT厚度为3～8mm，其中18例(35%)为染色体异常，均为三体征，都发生在35岁以上；而776例胎儿NT厚度为0～2mm者，有10例(1%)为染色体异常，其中4例为三体，6例为47，XXY、47，XXX及嵌合型者。

　　至中孕期时，胎儿NT可发展为两方面：(1)水囊状淋巴管瘤，往往为Turner综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。

　　目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称，而用NT(颈部透明度)来表示观察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的NT在孕20周时会自然消失。

　　孕10～14周时，>80%的三体胎儿的颈部半透明厚度增加［10］。Zimmermann［3］等对孕妇年龄25～44岁，孕10～13周的1 151例进行超声筛查，在23例染色体异常胎儿中有9例NT>3 mm。Jauniaux等［5］发现，66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等［11］对553例孕10～13周孕妇筛查，以NT≥3 mm作为分界线，534例正常胎儿中有19例NT≥3mm，19例染色体异常胎儿中11例NT>3mm，检出率为57.8%，特异性为96.4%。以3mm为分界线，21、18、13三体的检出率高达80%，假阳性4%～5%［10］。

　　2.胎儿头臀长度(CRL)：唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严重不对称的生长迟缓。Jauniaux等［5］报道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏综合征胎儿的CRL低于第5百分位数。提示，CRL可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。

　　3.脐动脉搏动指数(umbilical artery pulsatility index,UAPI)：Martinez等［11］还发现，在534例染色体正常的胎儿孕10～13周时有26例UAPI超过第95百分位数；19例染色体异常胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数；检出率为57.8%，特异性为95.1%。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示，UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时UAPI升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。

　　4.胎心率：Jauniaux等［5］还发现，在13例21三体染色体异常胎儿中有4例早期(孕10～14周)胎心率低于第5百分位数(30.8%)。而Jauniaux等［12］在1996年的报道中发现21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。

　　三、早期多项目综合筛查

　　由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必须符合下列3点：(1)所选择筛查项目必须是疾病比较常见的和显著的标记；(2)必须是既快捷又便宜和低的假阳性率(通常≤5%)；(3)阳性结果必须有利于诊断试验及随访［1］。下面介绍几种早期妊娠多项目综合筛查及结果。

　　1.PAPP-A+游离β-hCG：孕10～13周时测定PAPP-A及游离β-hCG，唐氏综合征的检出率大约为65%，假阳性率为5%［1］。

　　2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3 mm和低PAPP-A水平的染色体异常检出率为39%，假阳性率为2%，游离β-hCG和AFP可以协助诊断。

　　3.抑制素-A+游离β-hCG：抑制素-A结合游离β-hCG染色体异常的检出率为30.3%，假阳性率为5%［6］。

　　4.CRL+NT+胎盘部分水泡状变性：超声检查CRL、NT及部分水泡状胎盘，染色体异常的检出率为88.9%(16/18)，84.6%染色体异常者β-hCG高于正常(11/13)［5］。水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异常性疾病的表现。

　　5.UAPI+NT：UAPI结合NT，染色体异常的检出率为84.2%，假阳性率为6.6%，阳性预测值31.3%，阴性预测值99.4%［11］。

　　四、中期妊娠的非侵入性筛查

　　早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特殊的表型，结构的异常在中期妊娠逐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形；而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以减少畸形儿的出生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕14～22周。

　　1.母体三项血清标记物的检测：母体血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低AFP、低uE3及高β-hCG［13］，故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有一定意义。

　　2.孕妇尿游离β-hCG的测定：测定孕妇尿中的游离β-hCG比测定血清hCG更容易方便，但易受尿量的影响。为了减少误差，Hayashi等［14］测定了孕14～19周孕妇尿游离β-hCG与肌酐比值，发现3例唐氏综合征胎儿母体尿游离β-hCG与肌酐比值≥2.0，检出率为100%。

　　3.胎儿结构异常的检查：唐氏综合征胎儿颈部厚度(>5mm)、水囊状淋巴管瘤、脑室扩张(≥10mm)、肾盂扩张(>3mm)及肠回声均可通过超声检查发现。研究证明，如超声检查发现上述某一种异常，再加上三项血清标记阳性，染色体异常的危险性增加5.6倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异常的危险性则减少56%。

　　4.胎耳长度测量：在采用染色体核型分析以前，往往根据新生儿体型畸形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第5手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为可靠的体征。因为胎耳较小，并不是IUGR之故，而是为胎耳本身发育不良所致。目前在推广非侵入性唐氏综合征筛查时，超声测量胎耳长度值得推荐。

　　Awwad等［15］于1994年认为超声测胎耳长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕20～28周中期妊娠孕妇418例应用Aloka SSD—650超声仪测到胎耳纵长。418例中10例有染色体异常(4例21三体、6例18三体)，其余408例均为正常染色体胎儿。根据正常408例胎耳长度与孕周的关系，得出直线回归方程式。

　　EEL(预计胎耳长)=-6.00+1.075GA(孕周)然后，将超声测得的胎耳长(MEL)与预计胎耳长(EEL)算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿为低，21三体为0.78(S=0.05,P<0.0001)；18三体为0.76(S=0.11,P<0.001)；而正常组为1.00(S=0.12)。因而，MEL/EEL比值以0.8为正常与异常的分界线，假阳性率为1.2%，21三体的灵敏度为75%，特异性为98.8%；18三体的灵敏度为83.3%，特异性为98.8%。

　　5.股骨长度测量：部分唐氏综合征胎儿可表现为股骨过短。Nybery等［13］报道，在18例唐氏综合征胎儿中有4例股骨过短(22.2%)。

　　股骨长度测量是从骨干的最近端到末端，不包括股骨头及末端骨骺。

　　股骨过短的定义：测量值/预测值的股骨长度比值≤0.9［16］。

　　股骨长度的预测值=-0.966+0.866×双顶径(BPD)［16］。

　　股骨长度的预测值与双顶径有关，与孕龄无关。

　　6.股骨/足长度比值：足长的测量是从足后跟到大趾顶端。

　　Grandjean等［17］发现，孕14～24周超声测量股骨/足长度比值能提高检出率。取临界值为0.88，敏感性为35%，假阳性为4.6%；如果临界值为0.85，敏感性为15%，假阳性为2.3%。

　　7.BPD/股骨长度比值：如PBD/股骨长度比值≥1.80，敏感性为40%，特异性为97.8%，假阳性率为2.2%［18］。

　　8.(股骨+肱骨长度)/足长度比值：

　　肱骨测量是从骨干的最近端到末端。

　　Johnson等［19］在研究中发现，一些唐氏综合征胎儿股骨短，另一些胎儿肱骨短，但很少有二者都短的病例。他们用超声筛查814例孕妇，其中36例唐氏综合征(股骨+肱骨长度)/足长度比值≤1.75，OR 15.3，检出率为53%，特异性为93%，阳性预测值0.32，阴性预测值0.97，假阳性率为6.9%。

　　35岁孕妇经过孕早期、中期的连续筛查，如阴性其唐氏综合征的危险性<1/270，不需进一步检查；如阳性，危险性>1/270，以超声确定胎龄。如胎龄正确(与末次月经误差<10天)，应提供遗传咨询，行羊水穿刺，作染色体检查。如胎龄不正确(与末次月经误差≥10天)，在孕16周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄，筛查出阳性病例后，才能进行侵入性检查，作核型分析来确诊。