多囊卵巢综合征最新指南 (转载)

多囊卵巢综合征（ polycystic ovarian syndrome ， PCOS ）是一种常见的妇科内分泌疾病。 1935 年 Stein 和 Leventhal 首次对 7 位卵巢多囊性增大的病例进行了描述，其症状包括月经稀发或闭经、慢性无排卵性不孕、多毛、 肥胖 等。目前为止，国际上先后提出了 3 个诊断共识即美国国立卫生研究院 （ National Institutes of  Health ， NIH ） 提出的 NIH 标准、欧洲生殖和胚胎医学会（ European Society of Human Reproduction and Embryology ， ESHRE ）与美国生殖医学会（ American Society for ReproductiveMedicine ， ASRM ） 提出的鹿特丹标准和美国雄激素学会（ Androgen Excess Society ， AES ）提出的 AES 标准。不过，哪一项标准更适于临床应用还存在争议。 杭州市中医院中医妇科马景

NIH 标准

①稀发排卵或无排卵。②高雄激素的临床和（或）生化表现。③排除可引起排卵障碍或高雄激素的其他已知疾病如高泌乳素血症、 Cushing 综合征、先天性肾上腺皮质增生症等。该标准主要关注的是卵巢源性雄激素过量及其对排卵的影响，而对于卵巢的超声改变由于备受争议而未列入标准之中。在之后的 10 余年内， NIH 标准得到广泛应用，直至鹿特丹会议提出鹿特丹标准后，该标准仍是部分基因学研究的病例纳入标准。

鹿特丹标准

会议指出， PCOS 是一种卵巢功能异常性疾病，其核心特点为高雄激素和卵巢多囊样改变——多囊卵巢 （ polycystic ovary ， CO ）。即其诊断只需满足卵巢功能异常、高雄激素和 PCO 三条中的两条即可确立诊断。

AES 标准

该报告的原则性结论为 PCOS 应首先是一种雄激素过量性疾病或雄激素过多症。如不存在临床或生化雄激素过多症（未经过治疗），不管是否存在排卵功能障碍、 月经失调 或 PCO ，都不足以诊断为 PCOS 。即高雄激素是诊断的必要条件，只要满足 月经失调 和 PCO 其中一条并排除其他引起高雄激素的疾病即可诊断。

中国 PCOS 标准

PCOS 的诊断需经过病史询问、体格检查、辅助检查和实验室检查后才能确定。该标准首次提出“疑似 PCOS ”这一概念。该标准提出， 月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必须条件。另外，再符合下列 2 项中的 1 项，即可诊断为疑似 PCOS ：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症。②超声表现为 PCO 。 具备上述疑似 PCOS 诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。此外，在进行 PCOS 诊断时还要考虑其分型，以便进一步采取相应的临床干预手段。 PCOS 分型主要包括 3 方面：①要注意患者是否为 肥胖 及中心性 肥胖 。②要判断患者有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征。③根据患者的表型特点， PCOS 可分为经典型（ 月经异常 和高雄激素，有或无 PCO ）及无高雄激素 PCOS （只有 月经异常 和 PCO ）。经典 PCOS 患者代谢障碍表现较重，无高雄激素 PCOS 则表现较轻。

PCOS 不孕治疗的国际共识

临床工作中，明确诊断是合理治疗的前提，而选择合适的治疗方案进行临床干预则是医者的最终目的。 2008 年 ESHRE/ASRMPCOS 工作组基于鹿特丹标准提出共识，对 PCOS 不孕治疗给出重要建议。

一、生活方式调整

在 PCOS 不孕治疗中，妊娠前咨询的重要性往往容易被忽视。妊娠前咨询的目的是明确 PCOS 女性不孕的风险因素（ 肥胖 、吸烟、酗酒），并在治疗前予以纠正。其关注点主要在于是否存在 肥胖 ，特别是中心性 肥胖 。已有大量证据表明 肥胖 与无排卵、流产和妊娠中晚期并发症（如子痫前期、妊娠期糖尿病等）关系密切。而 肥胖 又是 PCOS 的常见表现，可导致患者对氯米芬（ clomiphene citrate ， CC ）、促性腺激素及腹腔镜卵巢手术（ laparoscopic ovarian surgery ， LOS ）等治疗的反应延迟或无反应。因此减重是 肥胖 型 PCOS 女性的首选治疗，有利于患者的不孕治疗结局和远期健康风险的规避。已有研究表明，体质量降低 5% 就可改变月经周期紊乱、临床高雄激素症状，并对不孕治疗的结局产生有利影响。减重的方法包括行为咨询、生活方式调整（节食和锻炼）、药物治疗和手术治疗。但目前对于 肥胖 型 PCOS 选择何种治疗方法尚无合适的指南，且低热量饮食、耗能锻炼和药物治疗对活产率的影响还没有可靠的数据支持。由于这些干预手段对妊娠影响的风险收益比尚属未知，建议减重应在不孕治疗前进行，而不是与治疗同步。

二、 CC

CC 是 PCOS 促排卵药物的首选，也是 PCOS 促排卵治疗的一线方案。其优点在于成本低、口服用药患者依从性高、不良反应小、无需严密监测卵巢反应、安全性高。 CC 的作用机制主要在于抑制下丘脑 -  垂体 -  性腺轴的负反馈作用，以增加卵泡刺激素（ FSH ）的分泌。 CC 治疗并没有绝对的适应证，无排卵的 PCOS 女性均可应用，不过要考虑到 肥胖 、高雄激素血症、年龄、卵巢体积和月经情况对治疗结局的影响。一般 CC 使用剂量最小为 50 mg/d ，从月经第 2~5 天开始应用（无自发月经者可用孕酮），可根据患者的卵巢反应酌情加量，建议最大剂量不超过 150 mg/d 。用药期间不强制要求监测卵巢反应，但大多数中心在临床中多通过超声和血清孕酮测定进行监测，了解对药物的反应，以便评价药物剂量是否合适及指导后续治疗。

应用 CC 有近 75%~80% 的 PCOS 患者可以成功诱导排卵，排卵周期中妊娠率可达 22% 。 CC 治疗建议不要超过 6 个周期，有数据显示， 6 个周期内 CC 治疗的累积活产率可达 50%~60% 。对于治疗 6 个周期以上仍未妊娠者可考虑 FSH 或 LOS 等二线治疗方案或根据患者情况及意愿增加 CC 治疗周期数。 CC 的不良反应包括潮热、头痛、视觉症状等，不过一般均可耐受。 其抗雌激素作用可能比较受到临床工作者的关注，但并无证据表明应用 CC 促排卵会影响妊娠率。

三、胰岛素增敏剂

胰岛素增敏剂主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类药物（匹格列酮和罗格列酮）。二甲双胍严重的不良反应是乳酸酸中毒，不过一般只发生在有肝、肾功能损害或充血性心力衰竭的高危人群。噻唑烷二酮类药物的不良反应为肝毒性和心血管损伤。 PCOS 女性应用二甲双胍可以降低空腹血糖水平，但并不能显著改善体质量指数（ BMI ）或腰臀比。在诱导排卵方面，两项随机对照实验表明二甲双胍的效果不如单用 CC ，而且联合应用 CC 和二甲双胍并不能获得更高的活产率，也不会降低流产率。不过对于 BMI ＞ 35 kg/m2 以及有 CC 抵抗的患者，联合使用二甲双胍有助于改善治疗结局。而对于噻唑烷二酮类药物也并无证据表明其作用优于二甲双胍。 因此胰岛素增敏剂不是 PCOS 促排卵治疗的首选，仅适用于有糖耐量异常的患者。二甲双胍属于 B 类药物，对于妊娠期是否继续应用应根据患者的具体情况慎重决定。

四、促性腺激素

促性腺激素治疗主要适用于 CC 治疗无效的患者。目前使用的方案有低剂量递增方案和递减方案，推荐起始剂量为 37.5~50 IU/d ，治疗一般不超过 6 个周期。有研究表明，以起始量应用到 14 d ，增量为起始量的 50% ，可以降低卵巢过度刺激的风险。应用低剂量方案其单卵泡排卵率可达 70% ，妊娠率达 20% ，而多胎妊娠率和卵巢过度刺激综合征（ OHSS ）发生率则很低。尽管如此，在治疗过程中也应通过超声和血清雌激素水平严密监测卵巢反应，严格把握取消周期的标准，以减少 OHSS 和多胎妊娠的风险。在大部分文献中， 当直径＞ 16 mm 的卵泡数＞ 3 个时即建议取消周期。 也有研究认为，取消标准应为直径＞ 14 mm 、卵泡数≥ 4 个。最近也有研究提出更严格的取消周期标准，即直径＞ 14 mm 卵泡数＞ 2 个或直径＞ 10mm 卵泡超过 3 或 4 个。也有研究认为，当有 3 个以上直径＞ 14mm 的卵泡时应根据总卵泡数考虑是否取消周期。对于血清雌二醇（ E2 ）水平的参考意义 ASRM 委员会提出如 E2 增加过快或达 2 500 ng/L 则应提高警惕。 不过大部分学者多以＜ 1 000ng/L 为阈值。 在应用人绒毛膜促性腺激素（ hCG ）促排卵时也应注意， 对于 38 岁以下无其他不孕因素的女性，当存在以下情况时要慎用 hCG ：①直径≥ 16 mm 卵泡数≥ 2 个。②直径≥ 16 mm 卵泡数≥ 1 个且直径≥ 14 mm 卵泡数≥ 2 个。

五、 LOS

对于有 CC 抵抗的无排卵 PCOS 患者， LOS 是除了促性腺激素治疗外的另一选择。其优势在于可获得单卵泡排卵，无 OHSS 和高序多胎的风险，无需反复监测。不过也存在腹腔镜手术常规风险、粘连、损伤正常卵巢组织等不利因素。 LOS 主要适用于：①有 CC 抵抗的无排卵 PCOS 女性。②高黄体生成激素血症患者。③需要做腹腔镜检查的患者。④无法接受促性腺激素治疗后的常规监测的患者。其方法主要包括单极电凝和激光，打孔数一般在 4~10 个，超过该范围可能导致卵巢早衰。近 50% 的患者在手术后仍需后续促排卵治疗。一般术后 12 周仍无排卵可加用 CC ， 6 个月无排卵可应用促性腺激素。

六、辅助生殖技术

原则上无排卵并不是体外受精（ IVF ）的指征， IVF 只适用于上述治疗均无效时。对于其他 PCOS 患者只有同时存在其他 IVF 指征，如输卵管损伤、严重子宫内膜异位症、需进行植入前遗传学诊断、男性因素不孕时才考虑 IVF 治疗。 Meta 分析显示， PCOS 患者在接受 IVF 治疗时存在周期取消率高、卵巢刺激时间长、卵子质量较低等问题。 不过其受精率和临床妊娠率与一般女性并无显著差异。而单胎移植则可从根本上解决多胎妊娠的风险。对于有排卵或可成功诱导排卵的 PCOS 患者，如男性精液质量较差，但尚可满足人工授精要求的患者，也可以选择行宫腔内人工授精治疗。综上所述，对于有生育要求的 PCOS 患者在相关不孕治疗前应先筛查夫妻双方有无其他不孕因素，进行妊娠前咨询，特别是对超重的女性要注意减重。 对于促排卵治疗，一线方案为 CC ；二线方案为外源性促性腺激素或 LOS ，两者各有利弊，在选择治疗方案上应根据患者的具体情况来决定。 研究表明，应用促排卵疗（包括 CC 和促性腺激素）后累积单胎活产率可达 72 ％。三线治疗为 IVF ，对于年轻女性建议行单胎移植，可以显著降低多胎妊娠率。不过， 在 PCOS 的不孕治疗中不应过于教条，拘泥于上述一线、二线和三线治疗顺序，而要根据患者自身的特点进行个体化治疗。对于二甲双胍的应用应仅限于有糖耐量异常的患者。大量研究表明，对于 PCOS 患者并不推荐在促排卵过程中常规使用二甲双胍。 不过，要注意是即使是单胎妊娠， PCOS 患者母婴并发症的发生率仍高于一般人群。