药物分为很多种,有致畸性的一类和无致畸性的一类。因此没有必要盲目的担心所有的药物都有致畸效应。
绝大多数药物孕期使用都是安全的,即使有致畸性的药物在孕期短期使用也是相对安全的。 河北省人民医院生殖遗传科孙艳美
大多数有药物致畸风险的药物只有在超过人类常规使用剂量数倍时才有致畸可能,但是在常规剂量下使用却是安全的。
因为个体差异,即使用了有致畸风险的药物也不一定会对胎儿造成出生缺陷。反而虽然只有极少数人会导致出生缺陷,如果能证实这种出生缺陷和药物有关系,则会提示这个药物有致畸效应而孕期禁用。但其实胎儿真正受到影响的可能性却是极小的,这个极小的风险可能是千分之一,万分之一。
因为可能的致畸性存在所以建议孕期禁用,但是因为致畸性极小而不建议孕期不经意使用后而盲目的放弃妊娠。
中成药更像是食品与保健品,因为绝大多数中成药连其是否有药效都没有被证实,目前没有发现某种中成药存在致畸效应。政府没有强制中成药证明其药效也没有强制其明确有无致畸风险。所以这些中成药在其它国家禁止销售。
在有致畸风险的药物中,去评估药物的具体致畸风险应当建立如下的逻辑思维。
孕期用药的致畸风险好比吸烟导致 肺癌 的风险。我们都知道吸烟可以导致 肺癌 ,但是这里所指的吸烟是长期吸烟而不是曾经吸过几支烟。医学上最常用的计算患者吸烟和 肺癌 之间关系的公式是:每天吸烟天数×吸烟年数=400支年时吸烟才和 肺癌 有相关性。
例如每天吸烟10支×吸 烟40年=400支年;例如每天吸烟20支×吸烟20年=400支年。
只有达到400支年时患者才是 肺癌 发生的高危人群。也就是说每天吸烟的支数只有累积到一定的程度才和 肺癌 有一定的关系。而不是偶尔吸烟就会导致 肺癌 。如果一个人仅仅抽过几天的烟我们根本不考虑致癌风险那么一个女人孕后用了短短几天的药也没有评估致畸风险的价值。由此推理孕期用药如果药物作为一种不良因子产生致畸效应也是需要达到一定程度才会产生致畸效应。这个程度就是胚胎接触药物的总剂量,这个总剂量才是致畸的必须条件,其中应当包含单次使用剂量以及给药持续时间。其中最重要的条件就是时间,持续用药将对胚胎发育产生持续的干扰,干扰的时间越长对胎儿的影响风险越大。其次就是单次给药剂量,同样一种药品不同的使用剂量将达到不同的效果,超大剂量用药任何药物都有可能变成毒药,不仅是致畸且对母体将构成威胁。最后才是考虑药物的种类。而我们目前临床上进行的致畸风险评估只是针对药物的种类进行评估而忽视了持续使用药物的时间。
致畸风险=具体药物自身性质×胚胎总体接触剂量
胚胎总体接触剂量=用药方式×单次用药剂量×持续用药时间
(用药持续时间越短越没有评估的意义。)
如此逻辑是因为:就像药物治病一样,首先这个药物属性能治病,其次只有达到一定的剂量并持续一段时间才有可能有治病的作用,并没有金庸小说中“九花玉露丸”般立竿见影的功效。
论证“孕期偶尔用药”不应当常规进行孕期致畸风险评估。
我们在用孕期长期使用药物的致畸风险数据去评估孕期偶尔、短期用药的致畸风险。在用超常规剂量用药的致畸风险数据评估常规剂量用药的致畸风险。
胚胎总体接触剂量=单次用药剂量×持续用药时间(胚胎接触总剂量和持续时间成正比)
偶尔用药不应当常规做为孕期致畸风险评估的对象。因为药物的致畸风险数据多源自动物实验,药物的致畸性往往很小,人类为了发现类似的风险通常是在动物实验中首先要放大类似的风险。也就是超人类常规使用剂量数倍并且在整个孕期持续用药而对药物的致畸风险进行致畸风险评估。把药当毒药用,吃馒头还能撑死人呢何况是药?因此如果因为偶尔用药也套用动物实验中的致畸数据,就是在用一个“放大了的风险”去进行评估。而孕期偶尔用药,因为胚胎接触到的总体剂量很小,即使药物有致畸性也未必能对胚胎产生伤害,这种情况本身面临的致畸风险就是较药物本身的致畸风险更小。换句话说我们就是在用一个放大的致畸风险对一个缩小的致畸可能进行评估。
因此对孕期偶尔用药进行风险评估是不可能的。妄自去评估也是不理性的。即使有些大夫给出了风险评估数据也是缺乏逻辑性,因缺少依据而是片面的,不够客观的。
我们最常使用的FDA分类是根据药物是否具有明确的致畸风险而进行的分类,而没有考虑到不同用药剂量和不同的持续时间所体现出来的风险差别,因此无法客观的对孕期短期用药的致畸风险进行合理评估。而药厂的说明书大多也是根据FDA分类进行的相关风险提示,因此也无法合理的对孕期短期用药提供致畸风险的评估依据。
一个有明确致畸风险的药物不经意间在孕期使用了,胎儿绝大多数情况下也是不会受到影响的,只是我们无法保证胎儿不会受到影响而已。例如甲硝唑其实是很安全的药物,只是部分研究发现这个药物可以导致唇腭裂的发生率升高,但是导致升高的发生率仅仅是3/100,000。而其它研究没有发现类似的作用。在老鼠实验中给予人类使用剂量的5倍没有发现致畸效应,但是给老鼠腹腔给药发现部分胎鼠死亡,这就是甲硝唑孕期禁用的原因。十万分之三的致唇腭裂风险,很难说发现这个可能性的作者是在造福人类还是在作孽。即使因为药物对人类造成了潜在致畸风险的可能,但其实相对于自然界近乎7%的出生缺陷风险而言孕妇所面临的不明确或者说只是有可能增加的风险我认为是可以忽略的。只是一个孕妇在没有用药的时候不会去担心这7%的缺陷风险。
因为药物致畸不仅涉及妇产科专业的知识还涉及药理毒理学的知识。而目前药物致畸的风险全面交个以手术擅长的妇产科医生去做,彰显了我国母胎医学的落后现状。而一个妇产科医生的一天门诊时间是没有时间去帮助孕妇分辨致畸风险的,彰显了我国医疗服务的落后。一个医生是没有权利因为孕期用药而建议孕妇放弃妊娠的。但是医生又没有太多的时间去和这些焦虑的孕妇去纠缠。其实孕期用药的背后隐藏着深层次的医患矛盾。
假如你是医生我教给你给患者这么说:“即使药物有致畸的风险也往往是很小的,因为个体用药持续时间,不同剂量,不同孕周以及个体差异的存在,我们没有办法给出具体的风险数据,但却是小概率事件。大多数的情况下孩子是没有问题的,即使你不用药同时也在面临约为7%出生缺陷的风险,为了你的孩子你应该多承担一点微不足道的药物致畸的风险”。我认为这才是最负责任的解释。
患者经常会说:万一孩子生出来有问题怎么办?
我说:那就承担这种风险,为了那“万分之9999”孩子没有出问题的可能。其实你的孩子岂止“万一”会出问题,许多人没有生育风险的概念,如果从怀孕算起,那你能得到一个健康宝宝的几率只有80%左右。2%的宫外孕发生风险,15%的孕期流产风险,5~6%的出生缺陷风险,单说先天愚型唐氏儿的发生率就不止“万一”,而是1/700,先天性心脏病发生率8/1000,唇腭裂风险1/1000。而这些风险绝大多数都没有家族史。即使胎儿出生时是健康的,还有儿童期恶性肿瘤的风,1/1500,交通意外风险不祥。
人类还没有资格对孕期用药的风险进行评估,尤其是用药持续时间越短越没有评估的必要。我认为在绝大多数的情况下对胎儿最负责任的决定就是继续妊娠。人脑是善于联想的,医学中的许多概念都在被过度的使用,过渡使用的不仅仅是医生还有患者。例如孕期胚胎停育后母体将其排出体外的过程中会表现为阴道出血,我们称之为先兆流产,但是现在所有孕期出血即使胚胎存活还是担心是先兆流产,还是担心这种出血会导致流产。
因为少数药物具有致畸效应就开始因为药物两个字而延伸概念担心所有药物都有致畸性,延伸到男方用药的致畸风险,这些所谓的致畸风险被臆测出来之后人类还无法客观的证明其不存在。如果这个药物加上“保胎”二字许多人就会欣然使用。如“保胎灵,固肾安胎,孕康”,这些连动物妊娠期实验的基本致畸数据都没有却不会被人们怀疑有致畸风险而欣然接受。我不禁的感叹,到底人们在担心药物的致畸风险还是担心的只是一个概念?甚至没有人知道这到底是怎么样的一个风险时就已经把孩子做掉了。如果你在乎的不是一个药物致畸的概念而是到底药物会不会致畸应该有一定的逻辑性分析,而不是在一个药物没有发现明确的致畸风险后依然担心。担心药物致畸所带来的伤害比药物本身的致畸性更可怕。例如早孕期接触放射线有可能增加儿童期恶性肿瘤的发生风险,但是增加的风险只是3/1500,难道为了逃避责任就要让1490个孩子陪葬吗?虽然没有人愿意让自己的孩子出现问题,但是这是人类繁衍不可避免的问题,即使孩子生下来健康,我不知道中国每年交通意外的死亡率是多少?99%的出生缺陷都是和父母遗传物质交融时候的改变有关系,这种改变保证了人类的进化但是也不可避免的带来了出生缺陷,种族的演进不可避免的要付出牺牲。只有1%的出生缺陷是和环境还有孕期用药可能有关。但是所有的人都在担心这1%的出生缺陷,因为是可以避免的。
孕期用药风险评估需要选择特定的情况进行评估而不是广泛性的随意评估?
我认为孕期用药应当建立在针对特定情况,特定药品针对特定范围而进行的风险评估。这个特定的情况应当设定一个时间段,而不是偶尔或数日的用药。孕期用药不应当将男方用药置于风险评估范围。孕前用药风险评估只设定于特定的药品针对特定的范围而不是所有的药品进行漫无边际的臆测,例如孕期用药对于胎儿智力的影响。药物有可能对胎儿的智力造成影响,我们没有必要担心所有药物都对胎儿的智力产生影响。这种担心同样应当局限于特定的条件下。什么样的药物需要担心对智力的影响?那就是这个药物首先有可能对母亲的行为和智力产生影响的药物。目前学术界所研究对胎儿日后智力和行为的药物主要集中在精神类药物方面,例如母体因为有精神方面的疾患而需要孕期长期使用的药物。这种特定的场景才有担心的必要,这样才有可能建立起逻辑关系。而这个概念和因果联系被知识不够深入的妇科医生和不明真相的患者扩大到对所有药物都有类似担心是不理性的。又例如氨基糖甙类抗生素(庆大霉素)对 耳聋 的影响,庆大霉素的确可以导致儿童 耳聋 ,导致成年人 耳聋 ,在目前世界范围内没有数据显示可以导致胎儿 耳聋 的情况下,许多医患又开始臆测庆大霉素是否可以导致胎儿 耳聋 。首先至今没有庆大霉素导致胎儿 耳聋 的报道,其次母体用药后体液系统就会将药物稀释到低浓度,最重要的一点是胚胎还没有形成耳朵怎么会导致耳朵受到损伤?孕期用药的致畸风险筛查应当局限于结构性的异常而不能轻易的臆测功能性的异常。结构性的异常通过孕期逐级超声检查即可完成。
许多人因为孕期用药陷入了“绝对”的思维,要想证明孩子是否绝对没有受到药物的影响,这根本是不可能的,因为世界上没有绝对的事情。即使孕期长时间用了有致畸风险的药物孩子也不是绝对有问题。例如甲亢患者孕期使用的丙硫氧嘧啶,虽然证实这个药物有致畸风险我们也是推荐孕期使用的,因为如果不用甲亢本身对妊娠的危害可能更严重。又例如抗 癫痫 药可以干扰叶酸的代谢增加神经管缺陷的致畸风险,但是我们依然孕期去使用类似的药物,因为 癫痫 病人如果不使用抗 癫痫 药所发生的危害可能是更大的,而孕期我们使用超常规4mg叶酸剂量去规避这种风险。这些孕期需要长期用药的群体都有勇气去承担致畸的风险更何况那些孕期仅仅数日短期用药的群体。
其实我们很多时候担心的是药物的潜在风险,也就是未知风险,明确药物有致畸风险的可能是出于“母胎保护原则”要让我们孕期以谨慎的原则尽量规避不必要的用药。但是用药之后就要把孩子做掉,逃避责任,就违反了“有利于母胎”的最终目的。而现在不仅是孕妇在逃避责任,医生,药厂都在逃避责任。尤其是国产药厂的说明书总是夸大风险,强调风险不足以用于评估致畸风险,即使是没有发现致畸风险的药物说明书也在标准孕期禁用。甚至政府在这方面也没有意识到自己有应尽的责任。在一个医疗体制健全的国家,药物致畸风险的咨询与评估是由特定的专业人员给予的,而且是政府提供的权威公共平台,经过网络和电话进行沟通。而非像我国这样随便找一个县医院,市级医院,省级医院,北京知名医院的妇产科大夫进行咨询,因为这些大夫可能擅长手术或其它疾病的诊治而不擅长对药物致畸风险进行评估。而缺少个体化详尽的分析。
英国:国家畸形学信息服务(NTIS)
欧洲:欧洲畸形学信息服务(ENTIS)
加拿大:母亲风险计划
美国:OTIS(畸形学信息服务组织)
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中国:好大夫在线-河北省人民医院—生殖遗传科—张宁网络工作室
http://dr5zhangning.haodf.com/
人类懂得的太少,没有资格盲目的臆测孩子的未来是否健康。如果你觉得一个人因为抽过两根烟而担心自己患 肺癌 可笑那么一个女人怀孕后吃了两天药而担心有致畸风险把孩子做掉是一样的可笑。而我们因为孕期“短期用药”一本正经的进行致畸风险评估也更是可笑。可笑到想哭,可笑到可悲。医务人员没有资格在没有发现胎儿结构性异常时轻易的决定一个无辜胎儿的去留。
谨以此文献礼国庆节。
《中庸》
子曰:舜其大知也与!舜好问而好察迩言,隐恶而扬善,执其两端,用其中于民,其斯以为舜乎!
科普药物致畸风险,进行药物致畸风险分类的初衷是为了规避不必要的用药,如果孕期需要使用的时候尽量选择安全的药物使用,而非用于用药后预测胎儿是否健康。是为执其两端,取其中于民。