感染性疾病对中晚期妊娠的不良影响

近年来，近年不良妊娠的发生率有增加趋势，尤其是复发性自然流产，引起人们的关注。孕前优生检查、孕早期监测及保胎治疗已成为常规，但仍有较高妊娠中晚期不良妊娠的发生，如晚期流产、早产、死胎及胎儿多发畸形等，其中感染因素是中晚期不良妊娠的一个重要因素，而初查为潜伏期及复发性感染是其容易被忽略的原因。现就妊娠中晚期常见感染性疾病的不良影响综述如下。 河南省中医院中西医结合生殖中心·男科宋艳丽

1 TORCH综合征

    TORCH包括弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)等是一组引起孕妇宫内感染的主要病原体。孕妇感染后往往症状不明显，但对胎儿的影响非常显著，可造成流产、早产、死胎、胎儿畸形、IUGR以及婴幼儿听力、智力下降等脑损伤症状，临床称之为TORCH综合征。

1.1 弓形虫病  由于妊娠产生一系列生理变化使孕妇免疫力下降，不仅易感染弓形虫，而且感染后还可通过胎盘血流危及胎儿发育造成流产、早产、死胎及胎儿多发畸形等许多严重的先天性弓形虫病。孕中期初次感染25%胎儿受染，可发生死胎，眼、脑损害，先天畸形及早期新生儿死亡、小儿夭折。孕晚期初次感染7%胎儿受染，大多数出生时无症状，可无严重后果，也可于数月、数年、成年后出现弓形虫病、视网膜脉络膜炎、失明、斜视、脑积水、小头畸形、脑钙化、精神发育迟缓、 癫痫 等。感染途径为孕妇食入未成熟肉、被弓形虫滋养体或包囊污染的蛋类；或食有患弓形虫病的狗、猫烘便污染的食物或经蚊蝇污染的食物；接触猫、狗、生肉的手再接触口腔黏膜和眼结膜。因弓形虫病的临床表现多无症状，少数有症状的病人，其症状又不是弓形虫病所特有的，所以诊断依据多根据实验室检测。最常用的是血清免疫学方法检测，根据抗体的有无和多少，以及抗体的种类（主要是IgG、IgM）。本病重在预防，避免不熟的肉、蛋、乳类，不要与猫狗接触。孕前或孕早期检测为阴性者，需孕20-22周复查 ^[1] 。

1.2巨细胞病毒  是一类在自然界普遍存在但又有严格种属特异性的病毒，属β疱疹病毒亚科。致人类疾病的为人巨细胞病毒（HCMV），在人群中感染非常普遍，病人和隐性感染者为传染源，病毒从尿液、唾液、子宫颈分泌物、精液、泪水和乳汁排出。孕妇发生原发性CMV感染或已有CMV免疫力再次感染(潜伏性感染活化或再感染)，均可引起胎儿宫内感染。胎儿虽然有胎盘、胎膜屏障抵御病毒感染，但胎儿细胞免疫功能、体液免疫功能均处于低下状态，胎儿易感染病毒，妊娠原发感染垂直传播至胎儿的发生率约为40%。胎儿感染后，可以直接影响胎儿发育，在妊娠中期造成胎儿宫内生长受限。病毒感染胎盘后，造成胎盘功能障碍，发生非均匀型和混合型胎儿宫内生长受限，临床表现为患儿躯体小、肝脾肿大、黄疸、血小板减少、小头畸形、脉络膜视网膜炎、听觉及视觉损害和智力发育迟缓。因母亲HCMV感染并不等于胎儿感染，故而有必要对感染孕妇提供产前诊断，以期能够预测妊娠结果。

1.3风疹病毒  妊娠期RV感染对孕妇影响较小，但对胎儿危害较大，可导致流产、畸形及新生儿先天性疾病等。孕期越早，胎儿受染的几率越大，孕中晚期母体感染胎儿的机率不足1%.。目前认为主要通过垂直传播的方式使胎儿致病，即母体形成病毒血症，通过血液、胎盘屏障感染胎儿的各个脏器，导致胎儿畸形及胎儿流产或死亡。

1.4单纯疱疹病毒  HSV为直径为150-220nm的DNA病毒，含有双链DNA。HSV有Ⅰ型和Ⅱ型之分。Ⅰ型引起腰部以上的黏膜和神经系统感染，如唇疱疹和疱疹性脑炎等。部位感染，Ⅱ型引起腰部以下部位感染，以生殖器为多见。男性见于包皮、阴茎和龟头，女性主要在子宫颈、阴道和外阴。Ⅱ型主要通过性交感染。孕妇患HSVⅡ型感染可垂直传播给胎儿。HSV在我国妇女生殖器官广泛存在，孕期HSV感染可导致胎儿受损。胎儿感染可发生在宫内，也可发生在产道，羊膜未破时的感染是指血行性经胎盘感染和上行性羊膜性感染，受感染胎儿可发生流产、早产、死胎和畸形。孕20周前感染可引发自然流产，可能由于宫颈部HSV上行感染子宫内膜造成子宫内膜炎。孕20周后感染可导致早产、胎儿宫内生长受限和低体重儿居多。部分孕晚期感染可导致小头畸形、小眼、脉络膜视网膜炎、晶体混浊、肢体异常、脑发育不良、脑积水、肝脾肿大等。经产道感染最常见，原发HSV感染孕妇阴道分娩新生儿感染率为40%，尤其在分娩前3个月首次感染，对胎儿影响大,新生儿有疱疹症状的感染率为1∶5000~750。

2 梅毒  梅毒螺旋体由母体经胎盘及脐静脉进入胎儿血循环所致，对胎儿造成了严重的不良后果。先天性梅毒是胎儿时期母胎垂直感染所致。多发生于妊娠4个月后，轻者可正常分娩 ，但常有较严重的内脏损害，病死率高，重者可流产、死胎。妊娠时发生的Ⅰ期和Ⅱ期梅毒如未治疗，100%会影响胎儿，其中50%的这类妊娠会导致早产或围产儿死亡。孕期经过治疗，娩出胎儿感染率为2.2%，未治疗者可达38%。孕妇接受梅毒治疗出生的胎儿即使感染梅毒，症状也较轻，主要表现为皮肤损害；而孕妇在产前没有得到诊断或治疗者，新生儿脏器受累多，病情重。因此，妊娠中晚期的筛查和治疗是预防先天性梅毒的关键。

3 沙眼衣原体(CT)  CT是革兰氏染色阴性的原核细胞型微生物，含DNA和RNA，因缺乏ATP酶而必须寄生在宿主细胞内，在胞浆内形成包涵体。CT易侵犯柱状上皮细胞,因而宫颈是CT侵犯的一个重要场所，宫颈管内感染CT约有30% -40%延伸至子宫内膜，诱发子宫内膜组织发生抗原抗体反应,引起免疫性损伤,破坏母体的自身免疫耐受机制,促进胚胎组织的丢失、胎膜炎和胎膜早破 ^[2] ，同时孕期增多的激素可使CT的毒性增加，损害发育中的胚胎。妊娠中晚期感染CT造成绒毛膜羊膜炎导致胎膜早破、早产、死胎及新生儿感染等并发症。未经治疗的妊娠合并CT感染发生流产的危险为40%，死产10% ^[3] ；新生儿经阴道分娩受感染，可引起新生儿沙眼衣原体结膜炎及衣原体 肺炎 ^[4] ，而通过对生殖道CT、UU治疗，可明显改善了晚期先兆流产的预后 ^[5] 。

4 支原体（UU）  UU是一种处于细菌和病毒之间的原核微生物，具有无细胞壁、能在无细胞的培养基中繁殖，特异性抗体可抑制其生长繁殖，对抑制蛋白合成的抗生素敏感，而对影响细胞壁合成的药物有耐药性的特点。UU可寄居于前庭部、阴道、子宫颈外口以及尿道下段。经宫颈和阴道上行性在自然流产的患者宫颈黏液和胚胎组织中检出支原体的阳性率高达55%以上，目前认为支原体感染可引起流产。UU宫颈柱状上皮细胞具有较强的亲和力，妊娠期可以激化潜伏处于静止状态中的条件致病菌，经宫颈引发宫腔内垂直感染，从而引起绒毛膜炎，感染胎膜、羊水及胎儿,亦可由母血经胎盘传播给胎儿。使妊娠过程进一步恶化，最终导致流产等不良妊娠严重后果 ^[6] ，其可能的机制是：支原体产生的磷脂酶A、C使细胞膜中游离的花生四烯酸释放，而后者是合成前列腺素的前提物质，通过引起宫缩导致流产。对有不良孕产史、孕前或孕早期有支原体感染者，孕中晚期复查支原体，预防流产等不良妊娠结局。

5 细菌性阴道病（BV）  细菌性阴道病(BV)系由于细菌过度生长所致阴道微生态的非正常改变，从而导致阴道菌群失调的一类多微生物病 ^[7] ，为育龄期妇女最常见的下生殖道感染性疾病。文献报道,妊娠合并BV的发病率为6.8%~30% ^[8] 。BV能增加妊娠晚期不良结局的发生，如流产、早产、胎膜早破、产褥期感染等，其发病机制可能为：致病菌产生的唾液酸酶、黏蛋白酶、磷脂酶和多种非特异性蛋白分解酶等能有效分解保护性黏液层的组成成分并且促进细菌的黏附、入侵和随后向上皮细胞的蔓延、破坏宫颈黏液和其他的宿主防御机制并导致相关的微生物群侵犯上生殖道；上述酶还可作用于宫颈、羊膜绒毛膜之结缔组织并促进宫颈扩张和局部羊膜绒毛膜脆弱；巨噬细胞吞噬细菌时所产生的自由基可破坏局部组织，使胶质肽链出现断裂导致内生溶酶体不稳定，从而使黏蛋白酶活性增加 ^[9] 。24~28周的流产90%以上与BV感染有关，30周前的早产80%是由于BV感染所致 ^[10] ，通过治疗BV，可降低孕期在12~36周孕妇不良妊娠结局的发生 ^[11] 。因此孕12周后尽早BV的筛查筛查，对BV阳性者应及时积极干预，以降低晚期流产及早产等的发生,改善不良妊娠结局。

6 细小病毒B19(HPV B19)  HPV B19隶属于细小病毒科红细胞病毒属成员，为单股负链无包膜DNA病毒。HPV B19的宿主细胞是红细胞的祖细胞，其通过与红系祖细胞上P抗原受体结合而进入细胞,使红系造血细胞受到破坏。同时，P抗原还可以存在于巨核细胞、内皮细胞、部分类型的胎盘细胞和胎儿肝脏及心肌细胞上。HPV B19可通过胎盘屏障,进入羊膜腔感染胎儿 ^[12] 。胎儿感染HPV B19后可能累及胎儿造血系统,使红系造血细胞受到破坏，胎儿发生造血危象和严重 贫血 ，导致胎儿贫血、缺氧、心衰、水肿甚至畸形和死亡，产生不同的妊娠结局 ^[13-17] 。对于有不良孕产史的孕妇，妊娠中晚期可常规筛查HPV B19，改善和预防胎儿不良预后。

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