叶酸及其代谢与不良妊娠

不良妊娠包括习惯性流产、胎儿畸形、无脑儿、死胎、早产、胚胎停育等非正常妊娠。近年来大量的研究证实，不良妊娠与叶酸及其代谢有密切的关系。现综述如下。

1 叶酸

叶酸属于B族维生素，化学名为蝶酰单谷氨酸，是DNA和RNA合成过程中需要的重要物质，为基因调控的甲基化过程提供甲基供体，参与体内许多重要物质如蛋白质、脱氧核糖核酸(DNA)血红蛋白等合成，并协助完成氨基酸的转化，从而在细胞生长、分化、修复和宿主防御等方面起重要作用。人体不能合成叶酸，必须依靠外源性供给。叶酸化合物通常指一组化学结构和生物特性与叶酸相似的化合物，食物中的叶酸化合物主要是以蝶酰多谷氨酸形式存在，这些化合物必须在小肠上部转化为单谷氨酸形式才能被吸收。 河南省中医院中西医结合生殖中心·男科宋艳丽

2 叶酸代谢

在十二指肠和空肠上皮粘膜细胞含叶酸还原酶(辅酶NADPH),在该酶的作用下，叶酸甲基化生成二氢叶酸，再甲基化后生成叶酸的活性型-四氢叶酸(FH4)，FH4与一碳单位自发结合成亚甲基四氢叶酸，通过亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用生成5-甲基四氢叶酸，在甲硫氨酸合成酶(MS)的催化下,同型半胱氨酸(HCY)和5-甲基四氢叶酸去甲基而生成FH4。

调节叶酸代谢的酶有MTHFR、丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)、胱硫脒β-合酶(CBS)及甲硫氨酸还原酶(MTRR)等。MTHFR将体内的5，10-甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸而后者将甲基转给HCY，使其生成蛋氨酸。人类的MTHFR基因位于染色体1p36.3，整个编码区长1 98bp，分子质量74.6 ku，其cDNA序列长为2.2 kb，包含11个外显子，长度从102 bp～432 b不等，内含子250 bp～1.5 kb，至今已在组织中确定其7.5 kb和8.5 kb两种mRNA，5’端非编码区常发生选择性插接，表明MTHFR基因可能在表达上的复杂性 ^[1] ，MTHFR基因错义突变是引起酶活性缺乏和降低的主要机制。

3 叶酸缺乏及代谢异常对妊娠的影响

妊娠期由于叶酸的需要量增加，叶酸摄入不足易造成叶酸缺乏。因叶酸几乎参与所有的生化和代谢过程,从而对细胞分裂和成长都有重要作用。体内叶酸缺乏时, DNA复制速度减慢，细胞的分裂和增殖受到影响，在妊娠早期可引起胎儿的神经管发生变异，造成无脑儿和严重脊柱裂疾病，并限制了胎儿、胎盘的迅速发育，导致流产、胎盘早剥和胎儿畸形；血液系统则表现为血红蛋白合成减少,红细胞不能成熟而产生巨细胞性贫血。补充叶酸可以预防和改善不良妊娠的结局，其可能机制：①对抗叶酸代谢缺陷:摄取多于生理需要量的叶酸可以有效对抗人体叶酸HCY代谢缺陷，增加红细胞叶酸水平，降低HCY浓度 ^[2] ，而高HCY浓度与不良妊娠密切相关[3]。②保护胚胎氧化损伤: 胚胎抗氧化系统功能低下在先天畸形的发生过程中扮演重要角色 ^[4] ，慢性叶酸缺乏的个体，机体抗氧化系统的功能低下 ^[5] ， 叶酸具有较强的还原性，叶酸的活性形式5-甲基四氢叶酸在体内可能具有直接的抗氧化功能 ^[6] ，叶酸对先天性畸形的保护作用可能与其增加胚胎的抗氧化能力有关。③减少DNA合成障碍：补充叶酸，减少叶酸缺乏而引起的DNA合成障碍，减少细胞分裂和增殖的影响，增加血红蛋白合成，促红细胞成熟而防治巨幼细胞性贫血，改善妊娠结局。

NTD   NTD是新生儿常见的严重的先天性畸形，其中包括脊柱裂、脑积水和无脑儿，是一系列由于在胚胎发育过程中神经管未闭引起的新生儿出生缺陷。神经系统在胚胎发育的第18天左右开始分化至第4周末神经管完全闭合，这一期间是神经管发育的关键时期，对—些能够阻碍或干扰正常发育过程的因素尤为敏感。神经管缺陷的病因至今不明，一般认为是遗传和环境的相互作用，在环境因素中叶酸水平与NTD关系最密切。但Dickinson ^[7] 发现许多NTD母亲血清叶酸不低，而表现为红细胞内叶酸水平低下，认为可能存在叶酸代谢紊乱。研究发现，在怀有NTD患儿的妇女血中有HCY水平轻度上升的现象，而孕期母体HCY浓度轻度升高会干扰神经管闭合 ^[8] 。学者提出母亲MTHFR基因多态性与生育NTD患儿有关联性 ^[9] ，如MTHFR基因第1 298位核苷酸由A→C的变异可引起酶活性降低 ^[10] ，1 298C/C纯合子母亲使生NTD患儿率升高6. 23倍 ^[11] ，MTHFR基因677CT/1298AC复合突变者较677CT/1298AA基因型者出生NTD儿的几率升高3倍 ^[12] 。母亲突变基因型在NTD发病过程中所起的特定作用可能是因母亲MTHFR活性降低,供给胚胎的叶酸有限,同时由于HCY积累,转运给胚胎的HCY浓度增高,导致胚胎NTD。

巨幼红细胞性贫血   巨幼红细胞性贫血是以增殖性细胞巨幼样变为形态特征的一组贫血综合征。妊娠时胎儿迅速发育，孕妇所需叶酸是非孕妇的3-10倍，而妊娠时肠道吸收叶酸较正常人差，肾小管对叶酸的重吸收也减少，故血清叶酸水平随着妊娠进展而逐渐下降，孕晚期叶酸缺乏的发生率增加3倍，血红蛋白合成减少,红细胞不能成熟而发生叶酸缺乏性巨细胞性贫血。叶酸缺乏的最早表现为血清叶酸水平下降。巨幼贫可致子宫缺氧，营养不良，孕妇对氧的耐受性差，加之出血易发生休克。同时还影响胎儿发育，导致胎儿宫内发育迟缓、宫内窘近、早产甚至死亡。补充叶酸，可明显血增加血红蛋白合成，促红细胞成熟而防治巨幼细胞性贫血，改善不良妊娠结局。

Down综合征   是一种临床上最常见的常染色体数异常疾病，即21号染色体三体，以特殊面容、智力低下、通贯手足以及合并多种畸形为其临床表现。James等提出由于叶酸代谢相关基因的缺陷致叶酸代谢障碍引起DNA低甲基化导致染色体不分离，可能是Down综合征发生的危险因素 ^[13] 。母亲MTHFR基因突变可导致MTHFR活性降低,使作为甲基间接供体的5-甲基四氢叶酸生成障碍,从而导致DNA的低甲基化和染色体异常。临床研究 ^[14] 表明生过Down综合的妇女叶酸代谢不正常，同时MTHFR基因发生突变。实验证实叶酸和甲基的代谢异常可导致DNA低甲基化及染色体分离异常 ^[15] 。

胎儿畸形   多项研究 ^[16-19] 表明，孕早期补充叶酸能明显降低唇腭裂、先天性心脏病、泌尿系统畸形，肢体短缺、脐膨出、肛门闭锁等胎儿畸形发生的危险，其机制可能与对抗叶酸代谢缺陷、保护胚胎氧化损伤有关。

反复性自然流产   妊娠早期缺乏叶酸，首先累及的是生长、发育迅速的胚胎组织，这些组织对叶酸缺乏较为敏感。一旦核酸、蛋白质合成受阻，胚胎着床和细胞的分化、倍增受到影响，胎盘滋养层发育障碍，从而可造成胚胎发育迟缓，胚胎停育、死胎及流产。研究 ^[20] 显示习惯性流产妇女孕期补充叶酸，提高血清叶酸水平，保胎成功率明显增加。

4 补充叶酸

大量研究已证实，妇女围孕期及孕期补充一定量的叶酸，能有效地降低巨幼细胞性贫血的发生率，可以预防神经管畸形的初发及再发，还能降低胎儿先天性心脏病、唇腭裂等出生缺陷的危险性。因此,包括我国在内的许多国家都建议育龄妇女增补叶酸,以预防不良妊娠。

妇女计划妊娠时，应在妊娠前停用可影响叶酸代谢的药物如口服避孕药、抗 癫痫 药、酒精等。推荐健康人群计划妊娠时叶酸的补充量为0.4～1.0mg/d，从孕前至少1个月开始，服至孕3个月；妊娠中晚期动态监测叶酸水平，同时口服维生素B ₁₂ 、铁剂，预防妊娠期贫血。高危人群如高龄孕妇、患癫痫病、 糖尿病 、 肥胖 (BMI >35)等疾病以及有过神经管畸形等出生缺陷患儿分娩史的妇女叶酸的补充量应增至5mg/d，补充时间最佳应提前到孕前3个月，因为这些妇女体内叶酸缺乏更为严重,提前增补叶酸使体内叶酸水平能有个逐渐积累的过程，孕后逐渐减量。因补充大剂量的叶酸，可能掩盖维生素B ₁₂ 缺乏的症状，干扰锌的代谢，引起锌缺乏,建议同时补充复合维生素B及锌剂。

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