多囊卵巢综合症患者联合应用达因-35与二甲双胍及来曲唑加HMG促排卵方案的疗效观察

【摘　要】　 目的: 观察 多囊卵巢 综合症患者联合应用达因-35与二甲双胍治疗后用来曲唑(Letrozole,LE)加尿促性素（HMG）促排卵的治疗效果。

方法: 测定158例PCOS患者基础内分泌, 经联合应用达因-35与二甲双胍3-6个月经周期后复查上述指标后, 应用LE+HMG促排卵方案诱发排卵, 共158例478个周期,。观察排卵率、妊娠率及卵巢过度刺激综合征等情况。结果: 158例PCOS患者经联合应用达因-35与二甲双胍后, 血黄体生成素(LH) 、睾酮( T) 及LH /FSH较治疗前有明显降低, P < 0.01, 差异有显著性; 促卵泡生成素( FSH)有不同程度的上升及下降, 但差异无显著性。促排卵结果:排卵率为93.5% (447 /478) , 妊娠率为30.3% (48/158) , 其中双胞有3个，三胞胎1个；黄素化卵泡不破裂综合征(LUFS) 发生率为0.2% (1 /478) ; 卵泡过多（大于1.4cm的卵泡超过3个）放弃周期数3例为0.6%，卵巢过度刺激综合征发生0; 【文献报导在实施控制下超促排卵治疗有多个卵泡发育时卵巢过度刺激综合征发生率为:(0.6%-14%）。】结论： LE +HMG联合应用对PCOS患者诱发排卵是一种安全、有效的治疗方案。 好大夫工作室生殖医学中心张王宝

【关键词】 多囊卵巢综合症   达因-35  二甲双胍  来曲唑

多囊卵巢综合症( PCOS) 是常见的妇科内分泌疾病, 在无排卵不育妇女中PCOS占75%，无排卵、高雄激素血症及高胰岛素血症是其重要特征。PCOS患者由于排卵障碍，约有2/3的病人面临妊娠困难。对于高雄激素或/和高LH水平的PCOS患者，如果在超促排卵治疗前，给予3～6个月“达因－35”治疗，同时给予二甲双胍500mg，tid。待性激素水平正常后再促排卵，将大大改善排卵率和妊娠率。作用机制：达因－35含有炔雌醇和醋酸环丙孕酮（CPA）。CPA兼有抗促性腺激素和抗雄激素作用，抑制血清LH和卵巢雄激素水平，增加睾酮代谢清除率及增加SHBG浓度等。二甲双胍改善了胰岛素敏感性，随后降低了LH、总睾酮和游离睾酮浓度，以及提高了FSH和性激素结合蛋白水平。二者合用具有协同作用，治疗PCOS具有最佳调整体内激素环境作用。对于促排卵来说，克罗米芬(CC) 促排卵,其排卵率虽高, 但妊娠率低。促卵泡素( FSH) 、尿促性素(HMG) 有较高的促排卵率及妊娠率,但存在易发生卵巢过度刺激综合征(OHSS) 的风险。而LE诱导排卵,一般都有1～2 个卵泡发育成熟并发生排卵,多胎妊娠率、流产率和卵巢过度刺激综合征发生率明显下降。来曲唑作为CC 反应不良患者的后备用药比HMG更安全、方便、价廉、更易被患者接受。在PCOS 患者中分别应用CC与来曲唑,发现来曲唑组虽然成熟卵泡的数量明显下降,但子宫内膜的厚度及排卵率、妊娠率均显著高于CC 组,可见来曲唑可以作为PCOS 无排卵患者的一线用药。并且与CC 相比,LE 半衰期显著缩短,可快速从体内排出,没有雌激素受体的下降及对雌激素靶器官的不良反应。LE与HMG 联合应用可减少HMG 的用量,与单独应用HMG 的效果相当,能改善反应不良卵巢的应答,且对子宫内膜无抗雌激素的作用,以达到最佳的控制性超促排卵效果,本研究通过对158例PCOS患者联合应用达因-35与二甲双胍3-6个周期治疗后, 观察478个LE+HMG促排卵周期，我们旨在探讨来曲唑对PCOS患者应用达因-35+二甲双胍预治疗后的控制性超排卵效果和临床妊娠情况。

1 　资料与方法

1 ． 1 　研究对象　研究组为2007年1月-----2009年1月在我院 不孕不育 门诊就诊的无排卵的多囊卵巢综合症患者158 例, 诊断标准(鹿特丹会议2003) :

1、稀发排卵或无排卵；

2、高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；

3、卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml；上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病，即可诊断为PCOS。

158例患者年龄22～38岁, 平均年龄为26 岁; 不孕年限1 ～8年, 平均3年; 月经稀发155例, 继发闭经5例。所有患者均排除男方因素及女方输卵管、子宫、免疫等因素, 只有PCOS方面的因素。

1 ． 2 　方法

1 ． 2 ． 1 所有患者均于月经周期的第2-4天或撤退性出血的2-4天上午空腹10点左右抽血, 测定促卵泡生成素( FSH) 、促黄体生成素(LH) 、睾酮( T) 。

1 ． 2 ． 2 　服药方法 所有患者从月经第3天或撤退性出血的第3天起口服二甲双胍500 mg/次, 3次/日, 达因-35 1片/日, 连用21天; 同时停药后7天重复用药，3-6个月经周期后, 应用LE+HMG促排卵方案诱发排卵治疗, 共478个周期,于月经第3天口服LE 2.5 mg/日×5天, 分别在月经第8天、第10天注射HMG150U，第12天监测卵泡发育大小和内膜厚度,据卵泡发育个数和大小再决定加减HMG的用量，当优势卵泡直径达到(2.10 ±012) cm时,且“大于1.4cm卵泡不超过3个”时肌注绒毛膜促性腺激素(HCG) 10000IU, 嘱患者于注射后当天，第2、第3天同房, 所有患者均于HCG注射后第3天B超检测排卵情况,并且于排卵后的第6、第7、第8三天晚上睡前分别于阴道上琪宁2粒， 若注射后的第4天仍未排卵,且基础体温升高, 则诊断为黄素化卵泡不破裂综合征(LUFS) 。

  1 ． 3 　妊娠判定　在排卵后的第14-第16天, 进行尿妊娠试验,阳性者判定为生化妊娠。排卵后45天（即停经60天）B超见宫内孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠。

1 ． 4 　统计学处理　采用卡方检验。

2 　结果

2 ． 1 　158例PCOS患者应用达因-35及二甲双胍3-6月经周期前后各项指标的变化　见表1。

表 1 158 例患者用药前与用药后各项指标的变化

6.8

2 ． 2 　LE  + HMG促排卵方案疗效及并发症　见表2。

表 2 LE +HMG 促排卵方案疗效及妊娠率

3 　讨论

目前, PCOS的发病机理尚不清楚, 有关研究资料多来源于动物实验。多数研究认为PCOS是代谢与内分泌紊乱的疾病, 涉及内分泌、代谢、遗传、免疫等诸多因素。目前关注的焦点是: 胰岛素抵抗和高胰岛素血症与发病有密切关系,其中高胰岛素血症与高雄激素存在微妙关系, 高雄激素是PCOS的特征性表现。本研究158例患者均有排卵功能障碍,临床上表现为月经稀发或闭经, 高雄激素血症或高雄激素症状,所有患者卵巢均为多囊改变。经采用达因-35与二甲双胍联合治疗3-6个月经周期后, 158例患者内分泌各项指标LH、LH /FSH、T明显下降, 卵巢体积较治疗前减少30% ～40%。对于闭经或月经稀发的PCOS患者采用联合治疗, 是PCOS患者恢复正常月经并降低高雄激素血症及高胰岛素血症的有效方法。PCOS患者应用达因-35与二甲双胍治疗后,胰岛素水平恢复正常, 卵巢合成的雄激素也会减少, 卵泡发育抑制因素得到缓解, 临床表现患者有自发排卵或促排卵率高。PCOS患者应用达因-35, 不但对垂体的抑制作用较强, 而且具有抗雄激素作用, 对多毛、多疮及高雄激素血症有较好的效果。

3 ． 1 　LE促排卵的机理　LE 主要通过不同机制发挥中枢及外周效应: ①中枢作用:在下丘脑和垂体,LE降低雌激素至绝经后水平,下丘脑对E2 缺失的代偿性反应导致FSH 的分泌升高和卵巢刺激,因此,LE 增加了卵泡的募集,导致了卵巢刺激。并且LE 无降低雌激素受体的作用,非甾体类LE半衰期相对短,可迅速从体内代谢,对雌激素的靶器官无不良反应②外周作用:LE可阻止雄激素向雌激素的转化,使卵巢内雄激素短暂蓄积,而雄激素的短暂蓄积可刺激胰岛素样生长因子( IGF2I) 及其他内分泌和旁分泌因子,协同FSH 促进卵泡发育。LE诱导排卵率可达70%-84%，每个周期的妊娠率为20%-27%；超排卵中，其效果好于克罗米芬（16.7%与5.6%），加上LE后可减少卵泡雌激素（FSH）的使用量，而妊娠率相似，畸形率不增加。故具有良好的应用前景。

3 ． 2 　HMG　在PCOS患者诱导排卵中, 小剂量达不到卵泡启动的阈值, 剂量稍大易使多个卵泡启动, 难于募集优势卵泡,易发生卵巢过度刺激综合征，促排卵周期费用较高。

3 ． 3 　LE联合HMG促排卵周期可减少HMG的用量同时可减少促排卵周期中优势卵泡的数量，增加排卵率，减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生，提高临床妊娠率。本研究组联合刺激方案排卵率为93.5% , 妊娠率为30.3% , 明显优于文献报导的CC促排卵的妊娠率12.1%和HMG促排卵的妊娠20.1% ,而且OHSS发生率低。我们认为POCS患者经过达因-35与二甲双胍联合治疗后, 应用LE +HMG联合刺激促排卵的方案, 不仅方便、有效, 而且LE +HMG促排卵周期可减少HMG的用量同时可减少促排卵周期中优势卵泡的数量，增加排卵率，减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生，提高临床妊娠率。故有着良好的应用前景。

4 　参考文献

1 张丽珠，临床生殖内分泌与不育症，科学出版社 2006.04

2 张慧琴主编 生殖医学理论与实践1第1版, 世界图书出版公司 2005-4-1

3 田秦杰 第18届国际妇产科联盟会议纪要，生殖医学杂志 2007年第16卷第1期。

4 乔杰主译，妇产科医师的实践之路-不孕症（原著（美）锡达斯（Cedars,M.I.））人民卫生出版社 2006.07

5 　 邓成艳  多囊性卵巢综合征及各种治疗的利弊。

6 叶碧绿 林仙华，整理第二届全国不育症研讨会会议纪要，生殖医学杂志2007年第16卷第4期。

7 叶碧绿  多囊卵巢综合症伴无排卵不育的治疗 生殖医学杂志  2007年第16卷第4期。

8  吴效科,杨新鸣  芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用  实用妇产科杂志2008 年8 月第24 卷第8 期。