自拟通瘀方对早期糖尿病肾病血瘀证的临床研究 (原创)

研究生：兰一天

导  师：何渝煦

（云南中医学院 云南 昆明 650200） 北京市鼓楼中医院中医科兰一天

糖尿病肾病(diabetes nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常见的慢性并发症,由糖尿病微血管病变引起的肾脏损害。随着人们生活习惯改变等因素，DM、DN发病率逐年迅速上升。据世界卫生组织（WHO）估计，全球有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这个数字将增加一倍。估计我国现有糖尿病患者约3000万，到2025年将接近4000万。不积极治疗的DN最终进展为终末期肾病（ESRD）。在西方国家，DN属ESRD继发疾病之首，约25％-42％,中国台湾DN约占ESRD的26％。在中国，DN约占ESRD的6％-10％。可预见：我国DN发病率也将迅速上升。所以及早发现并有效防治DN，对与提高DN患者的生活质量以及保证他们的健康和生命来说极为重要 [1] 。

    目前，DN发病机制尚未完全清晰，且起病隐匿，病程迁长，病理复杂。西医防治DN是遵循DM及慢性肾功能不全的一般防治原则，以针对延缓肾功能衰竭为主要治疗目的，即：控制血糖、血压、纠正代谢紊乱、避免各种危险因素等 [2] 。但收效并不显著：存在治疗靶向广泛、药物种类多；药物及剂量的依赖性；对于病情有差异的患者治疗上缺乏个体化；由于不良反应导致患者依从性差；血液透析、肾脏移植后并发症风险等因素。给DN患者带来身心压力和沉重的经济负担。

    中医药治疗本病源远流长，积累了丰富的经验，对预防DN的发生，阻断病情的发展，延缓肾功能衰竭的进程有着独特的疗效。近年来随着中医药的研究进展，发现中医药联合西药治疗DN对延缓肾功能衰竭、防治并发症、减少西药的剂量和不良反应上有很大优势。在实验研究方面从单纯疗效验证、疗效比较向作用机制方向发展，从整体水平向细胞分子生物学水平过渡。因此，中西医结合治疗DN前景广阔 [3] 。充分发挥安全性高、疗效确切、使用方便的中医药优势，结合中医证型与相关指标对与DN的防治具有重要意义。

    DN属于中医的“消渴”、“水肿”、“关格”、“腰痛”、“虚劳”等范畴。DN的形成，祖国医学认为DN病程长，久病伤阴耗气，气虚阳微，不能温润血脉，血行不利，可致脉络瘀阻，瘀血内停，呈现多虚多瘀血的症候，故治疗均加扶正药和活血化瘀药。前期众多专家学者进行大量研究表明血脉瘀阻临床表现最多并且贯穿DM、DN的始终 [4、5] 。 近年来随着DN发病机制现代中药药理学的深入研究，已引起众多专家学者对中医药辨证论治的重视，在益气活血方面进行了较为广泛和深入的研究和论证，并取得了一些成果。与西医西药相比，传统中医药治疗DN通过多环节、多途径发挥作用，还具有加减方灵活，副作用小等独特优势，尤其早期有较好疗效。若能切实地将基础，临床，试验诸环节科学有机地联结在一起，充分利用新技术新方法，才能从多角度、多层次认识活血化瘀药作用及更深入地阐述活血化瘀药防治DN的作用和机理，提高活血化瘀药防治DN的水平。

导师何渝煦经过多年临床实践，将辨证论治与辨病论治相结合，结合现代中药药理研究成果，运用西医基础治疗联合中医活血化瘀法治疗DN，经临床研究证实：西医常规基础治疗联合 自拟通瘀方 对于防治早期DN血瘀证具有治疗简便、临床疗效确切、副作用小、价格低廉等优势。本课题拟通过临床观察，客观评价 自拟通瘀方 对早期DN血瘀证患者的临床防治疗效，为临床用药提供可借鉴的方法。

1. 现代医学对早期糖尿病肾病的认识

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是由于糖尿病所导致的特异性肾脏损害，是糖尿病(DM)常见和严重的并发症之一。 在人类已有证据提示，血糖控制不良是发生糖尿病肾脏损害和临床蛋白尿的重要原因 。DN 的发病机理如同其它糖尿病微血管并发症一样尚未完全阐明， DN 尚无特效疗法。处理原则为： ① 严格控制血糖，尽可能使血糖接近正常水平，防止和延缓发生糖尿病肾病； ② 延缓肾功能减退的速率； ③ 透析治疗和肾移植。 随着DN发病机制及防治研究的深入，现代医学认为DN患者普遍存在高脂血症与高粘血症，肾小球局部有明显的微循环及凝血机制的障碍，肾血流减缓，血小板粘附与聚集增加，血细胞聚集量增多，易导致肾小球及肾小管中微血栓形成，从而使肾小球滤过膜的通透性增高、基质增多，诱导或加重蛋白尿，促使肾小球硬化，最终加速DN的发生发展。同时，长期高血糖对血管内皮系统的损伤，炎症因子所致的微血管病变尤其受到重视，其可加重肾脏血瘀，随病情进展及病程的迁延而恶化 [1、2] 。

2. 中医对早期糖尿病肾病的认识

DN属于中医的“消渴”、“水肿”、“关格”、“腰痛”、“虚劳”等范畴。DN的形成，祖国医学认为多由禀赋不足，酒食厚味，情志房劳所伤，精气俱亏，而致阴虚内热，肾虚水泛。故本病的病理性质以气阴两虚、精气亏耗、阴阳两虚为本虚，以燥热内生，水湿稽留，湿浊内蕴为标实，总属本虚标实证。早期主要以气津亏虚，脾肾两虚为主，随着病情的发展，阴虚燥热伤血，气虚血滞成瘀，则出现瘀血、水湿、痰浊等病理产物，日久使得瘀血阻络、水湿不化、痰浊内蕴，虚实夹杂，病情缠绵。随着病程的延长，逐渐发展至晚期，以气阴两虚、阴阳两虚、肾虚血瘀、水泛为多见。中医学认为DN病程长，久病伤阴耗气，气虚阳微，不能温润血脉，血行不利，可致脉络瘀阻，瘀血内停。传统病变规律理论认为:“久病必虚，久病及肾，久病入络”。此理论在DN中得到充分体现。很多医家都认识到DN在肾元不足的基础上，迁延日久累及其他脏器耗伤气血，脉络受损，而伴随血瘀的病理过程，呈现多虚多瘀血的症候。目前对于血瘀证机制尚未诠释，但随着现代医学不断深入研究，中医血瘀证侯将不再神秘，同时将为临床提供更可靠的诊治靶点。

3. 血瘀型糖尿病肾病的发病机制

现代医学的血粘度增高，微循环障碍病理机制与中医基本病机“气阴两虚，脉络痰阻”相似 [3] 。在DN的早期和中期大多以瘀血阻络、癥瘕积聚为其基本病机。吴凡、曹晖 [4、5] 等认为DN的病变早期机理在于阴虚血瘀为本，表现多为肝肾气阴两虚，伴有血瘀内阻、脉络闭塞，治疗必须着重活血化瘀。吕仁和、戴京璋 [5、6] 等认为DN病位在肾之“络”；病理为“络脉癥瘕”。痰热郁瘀互结，阻于络脉，形成微型癥瘕，由癥瘕渐形成癥结的过程。吴以岭 [6] 从络病学说探讨DN的病机，认为“络脉瘀阻，津凝痰聚”是其主要的病理环节，“肾络成积”是其主要病理改变，同时也是其发展及加重的关键因素。赵进喜、李雷 [7、9] 等将其病程分为早、中、晚3个阶段，每个阶段兼有络脉瘀阻，治疗原则将化瘀通络法贯穿始终。此外众多医家 [9-12] 根据理论和临床研究经验认为血瘀存在于DN的全过程，络脉瘀阻是糖尿病肾病的主要病理环节，提倡活血化瘀法作为治疗DN的重要法则。

4. 自拟通瘀方辩证治疗早期糖尿病肾病血瘀型的立论依据

DM和DN是以病微血管病变为基本病理。由于高血糖状态可使血粘度升高及红细胞变形性降低与聚集性升高，组织缺氧，进一步加剧血液流变学改变，形成微循环障碍，刺激血管内皮病变 [13] 。现代医学认为DN患者多存在高脂血症与高粘血症，肾小球局部有明显的微循环及凝血机制的障碍，肾血流减慢，红细胞聚集性增加，大量具有高活性的血小板进入血循环，致血小板粘附与聚集升高，大量的血细胞聚集，易致肾小球、肾小管中微血栓形成，使肾小球滤过膜通透性增高、基质增多，产生或加重蛋白尿，促进肾小球硬化，加速DN的发生发展。同时，长期高血糖对血管内皮系统的损伤，炎症因子和细胞因子的释放引发血管病变，加重肾脏瘀血，随病情进展及病程的迁延而恶化 [14-17] 。随着DM病程的延长，炎症反应引起管壁增厚，弹性下降，引起或加重微血管的病变及组织损伤并促进动脉硬化发生、发展 [18] 。DN病因病理复杂，尚未清晰，通过多因素、多危险因子、多病理导致以肾小球内皮损伤为基本临床表现。因此，在防治DN过程中，需要结合临床多方面检测及多靶点干预。

综观DN的病机，消渴早期就存在血瘀病理改变，并且贯穿其发展始终。中医以瘀血凝阻于肾络的主要病理特点。血瘀不仅是一种病理产物，同时也影响着DN的发展变化与转归。血瘀形成机理在于，消渴早期，燥热伤津，津亏血少而成瘀；二是气虚推动无力，血行缓慢，滞而成瘀；三是阳虚寒凝，血行不畅，致寒凝血淤；四是病情缠绵难愈，久病入络，即“病久入深，营卫行涩”。血瘀一旦形成，导致微循环障碍、微血管失调、微环境紊乱，而使病情加重，使该病缠绵难愈，变证丛生，进而加重DN的发展演变，形成恶性循环，导致临床症状反复发作，最终而为顽疾难治 [19] 。因此，积极运用活血化瘀方药，可以通过改善微循环，调节机体代谢，抗氧化等多个途径防治DN及其并发症。近年来随着DN发病机制现代中药(活血药)药理学的深入研究，已引起众多专家学者对中医药辨证论治的重视，在活血化瘀方面进行了较为广泛和深入的研究和论证，并取得了一些成果。与西医西药相比，传统中医活血化瘀法治疗DN通过多环节、多途径发挥作用，还具有加减方灵活，副作用小等独特优势，尤其早中期有较好疗效。若能切实地将基础，临床，试验诸环节科学有机地联结在一起，充分利用新技术新方法，才能从多角度、多层次认识活血化瘀药作用及更深入地阐述活血化瘀药防治DN的作用和机理，提高活血化瘀药防治DN的水平。

活血化瘀法指通利血脉、促进血行、消散瘀血的治疗方法。活血化瘀法通过修复血管内皮细胞损伤，抑制其增殖，可有效改善组织缺血缺氧的“血瘀”状态从而干预血管新生而防止疾病的发生发展。此外，活血化瘀法还能促进血管生成，主要是促进侧枝循环建立，改善病变部位血供和器官功能 [20] 。王若光等 [21] 深入研究微循环与血瘀证的关系，认为导致血瘀的根本原因是血液与血管之间动态平衡失调，血瘀证既可表现为微循环功能抑制，又可表现为功能亢进。进一步研究发现，许多活血化瘀药因剂量不同，其效应呈现双向性，即行血和止血不同作用，体现在活血化瘀法兼有抑制(止血)和保护(行血)血管生成双向作用。活血化瘀通络法可减轻肾小球毛细血管基底膜增厚及肾小球系膜细胞增生、系膜基质增多、系膜区增宽，具有多途径、多环节相互作用的复杂病理生理机制，干预DN病情进展 [22] 。活血化瘀疗法及活血化瘀药对抗DN的机制可能有：降低血糖、纠正脂质代谢紊乱、改善微循环、控制血压、降低肾小球高滤过、降低炎症因子、调节细胞因子、调节免疫等。此外活血化瘀疗法及活血化瘀药还存在直接或间接延缓DN病情发展及保护肾功能的尚未阐明的机制 [23、24] 。

灯盏细辛中的灯盏花素（Bre）是一种高效的活血化瘀药，能明显扩张肾的微血管，有效地增加肾血流量和肾小球滤过率(GFR)，从而促进氮质的排泄，调整肾组织的代谢，减轻肾实质的损害。同时具有清除自由基、抗氧化，抗心律失常，保护心脏，抗血栓形成，对糖尿病患者的肝脏、肾脏等器官有保护作用。通过多靶点防治DN并发症（周围神经病变、多发性脑梗、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病、老年性痴呆、偏头痛）的发生、进展 [25] 。临床研究观察表明：缬沙坦与Bre联合应用可减少尿白蛋白排出量（UAE）、降低血清CRP水平，对早期DN有更好的肾脏保护作用 [26] 。灯盏花素辅助治疗DN及防治并发症和保护肾脏方面有较好的临床疗效 [27-29] 。

导师何渝煦从事肾病防治及“治未病”多年。提倡“未病先防、既病防变、病愈防复”的诊治理念，尤其在DN过程中，尽早多靶点干预，全面阻击病情进展。基于前期专家学者对灯盏细辛中灯盏花素（Bre）的实验和临床研究成果，通过对灯盏细辛与DN及CRP的大量文献资料总结分析并结合 多年临床经验，在辨证论治及辨病论治指导下研制出针对 防治早期DN血瘀证具有多靶点干预特性等优势，且 有 较好 疗效的 自拟通瘀方 。 为DN患者改善疾病临床症状，延缓DN发展到 ESRD 的进程，提高DN病人的生存质量，减轻患者的经济负担。 其现代药理研究如下。

5. 自拟通瘀方的方药配伍、作用及分析

自拟通瘀方组成：灯盏细辛（常规剂量）、 川芎、当归、生黄芪、淮山药、芡实、金樱子、生地黄。

（ 灯盏细辛 性味归经 ： 辛、微苦，温 ，功效： 活血 化瘀、通经活络、消炎除湿；生黄芪性 味甘， 微温， 归肺、脾、肝、肾 经， 功效 ： 具有 益气固表、 敛汗固脱、托疮生肌、 利水消肿；川芎性味 辛，性温 。归肝、胆、心包经 ，功效： 活血行气，祛风止痛 ；当归 性温，味甘、辛。归肝、心、脾经 ，功效： 补血活血，调经止痛，润 肠通便。淮山药 味甘，性平。 归脾，肺，肾经， 功效：补脾养胃，生津益肺，补肾涩精；芡实 味甘，性干温、鲜凉， 入脾、肾经， 功效：固肾涩精，补脾止泄；金樱子 性平味 酸、甘、涩，归肾、膀胱、大肠经，功效：固精缩尿，涩肠止泻。生地黄味 甘，寒 ， 归心、肝、肾经 ， 功效： 清热凉血，养阴，生津 ）

方解： 方中君药为灯盏细辛， 活血 化瘀、通经活络、消炎除湿,川芎、当归、生黄芪为臣药，助君药活血祛瘀、益气生新，淮山药、芡实、金樱子益气健脾、固肾摄精，生黄芪、生地黄益气 清热 滋肾。全方谨守病机，共奏活血化瘀，益气 清热， 固摄之功。

6. 自拟通瘀方的现代药理研究

自拟通瘀方中： 君药 ， 灯盏细辛又名灯盏花，含有黄酮、毗喃酮、咖啡酸醋、酚酸类等50多种化合物。其活性成分主要为黄酮（灯盏乙素），能明显扩张微细血管，降低血管阻力，改善微循环，清除自由基作用，同时对血粘度、血浆粘度、血小板聚集率都有一定的改善作用，保护血管壁内膜的完整性，阻止动脉粥样硬化的发生和发展 [30] 。灯盏细辛中的Bre针对DN的炎性反应方面抑制作用突出，可显著降低CRP水平 [31、32] 。通过扩张血管，降低血管阻力，增加血流量，改善微循环及对抗血小板聚集、促进纤溶活性，抗血栓形成等作用可以有效改善DM、DN的微循环障碍并抑制高粘血症、降低内皮损伤 [33、34] 。有研究结果表明，Bre还可缓解肾血管痉孪，降低血管阻力，减少血管通透性，减缓肾缺血，改善肾脏血循环，降低尿蛋白，改善残余肾单位及纤溶现象，同时具有提高巨噬细胞免疫功能，增强抗病能力，延缓缺血性肾单位凋亡 [35] 。此外，Bre还存在多种潜在靶点直接或间接干预DN的发展 [35-39] 。根据现阶段已知研究成果作为理论基础，可预知Bre作用是通过直接或间接地多靶点干预，从而改善内皮功能及 血液流变学、 微循环。延缓DN的发生、进展。由于灯盏细辛治疗DN机制和相关性研究尚未完全阐明，有待大量更广泛、更深入的研究。

灯盏细辛为纯中药，药物实验和临床应用中不良反应均较少见，个别患者出现恶心、呕吐、寒冷、高热等过敏反应，不影响治疗，停药即不良反应消失，无明显毒副作用。

臣药 ，川芎中有效成分 川芎嗪能增加麻醉兔的肾血流量，并能利尿 ， 抑制DNA合成，提示能抑制蛋白质和抗体生成 ； 生黄芪 有 强心、 中等的利尿作用 ， 能使管状血管和肾脏血管扩 张，并使全身末梢血管扩张，皮肤循环畅盛，使高血压患者血压下降 ，此外 家兔口服黄芪，可使血糖明显下降 ； 当归 能使心肌毛细血管开放增多 ，其 抑制血小板聚集是多种活性成分的综合效果 ， 有降低血脂作用， 但 不是由于阻碍 胆固醇 的吸收所致。能显著促进 血红蛋白 及红细胞的生成 ； 其抗贫血作用可能与所含的维生素B12.烟酸、亚 叶酸 及生物素、叶酸等成分有关 ；内含 阿魏酸钠 ，具 有抗氧化 而保护 红细胞的作用， 还 可抑制补体与 红细胞膜 的结合 ，减缓补体 溶血 。

佐药 ，山药 含有的皂甙、糖蛋白、鞣质、止权素、山药碱、胆碱、淀粉及钙、磷、铁等，具有诱生干扰素的作用，有一定的抗衰老物质基础。由此可见，山药确能补虚疗损，延年益寿。 芡实 被誉为“水中人参 ， 每百克含水分11 克，蛋白质11.8 克，脂肪0.2 克，碳水 化合物 75.4 克，钙21 毫克，磷264 毫克，铁9.6 毫克，还含有少量 维生素。 金樱子 降血脂作用 ，内 含柠檬酸、 苹果酸 、鞣质、树脂、维生素C,含皂甙17.12%；另含丰富的糖类， 其中有还原糖60%（ 果糖 33%）， 蔗糖 1.9%以及少量淀粉 。 生地黄 ， 抗炎、抗过敏作用 ， 能降低正常血糖和由 肾上腺素 、氯化胺引起的高血糖 ， 对心脏有明显的 抑制作用 ，使心跳变慢甚至停止 ，其 既有止血作用，能明显缩短凝血时间 ， 又有抗凝血作用，其机制有待进一步研究 。

7.自拟通瘀方的疗效评价分析

自拟通瘀方联合西医常规治疗（试验组）早期糖尿病肾病（ Mogensen  I期-Ⅲ期）瘀血证，可改善试验组30例患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、尿白蛋白排泄率、24h尿蛋白定量、CRP、血液流变学、中医临床症状及症候，且在改善CRP、血液流变学、中医临床症状及症候方面优于对照组。经t检验，治疗前后比较均有显著性差异（P<0.05，p<0.01）。采用中西结合治疗早期糖尿病肾病（< span=""> Mogensen  I期-Ⅲ期）瘀血证比单纯西医基础治疗效果好，值得临床进一步推广应用。