反复种植失败（Repeated /Recurrent implantation failure，RIF）目前是辅助生殖诊疗中的一大棘手问题，其定义尚不统一，现临床中常用的定义为：年龄<40岁，移植达3次及以上或移植4~6个高评分卵裂期胚胎或3个及以上高评分囊胚均失败。

在辅助生殖技术助孕的案例中，RIF的发生率约为5%~10%。当排除子宫因素、配子及胚胎异常、以及免疫、内分泌功能、移植技术及心理因素等原因之外的反复种植失败，定义为不明原因反复种植失败（Unexplained recurrent implantation failure,URIF）。

对于该类患者，目前尚无确切治疗或者改善策略，临床医生仅能进行经验性治疗，比如提高胚胎质量或者改善子宫内膜容受性等，并无可靠证据显示以上措施有效。URIF的治疗是目前一大难题。

有研究表明，URIF可能与子宫内膜容受性异常相关。子宫内膜容受性的评估方式主要包括形态学标志、分子生物学标志、基因及相关蛋白、类固醇激素及其受体及超声下子宫内膜容受性的评估。

腔内三维能量多普勒超声成像(three dimensionalpower Dopple angiography，3D-PDA)是近几年广为应用发展的一项技术，其将多普勒和血流能量显相技术相结合，对较低速血流灵敏度极高，对子宫内膜终末血流信号监测较为敏感，并可以对内膜的血管新生和血流灌注情况进行量化，对于子宫内膜容受性的评估具有方便、无创、可重复及依从性好等优点。

粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）近年来开始用于辅助生殖领域，因为子宫内膜存在G-CSF受体，故应用G-CSF宫腔灌注后可能改善子宫内膜容受性，目前主要用于薄性子宫内膜患者，也有用于RIF的研究。

对于URIF患者，G-CSF能否改善妊娠结局结论并不一致，有Meta分析支持G-CSF对URIF患者的着床率和临床妊娠率有积极作用，而对流产率的影响尚无确凿证据，尚需更多的随机对照实验来证明G-CSF的有效性。

本研究选择G-CSF用于URIF患者人群，在目前尚无有效治疗手段的情况下评估其临床应用效果。对于子宫内膜容受性的判断，采用能更客观、更准确反应子宫内膜局部微循环状况的三维彩超方式进行评估。通过三维彩超评估子宫内膜血流参数能更好的评估子宫内膜容受性，并有利于探索G-CSF宫腔灌注治疗的作用机制。

本研究采用前瞻性随机对照的研究方法，选择2019年1月至2020年9月期间于大连市妇女儿童医疗中心就诊的，拟行人工周期-冻融胚胎移植的URIF患者120例，将患者随机分为试验组和对照组（每组各60例），分别于雌激素用药第9天及第12天应用G-CSF 300 μg/1.2 ml（试验组）或生理盐水（对照组）行宫腔灌注，比较两组患者内膜转化前及转化后第3天三维超声下子宫内膜厚度及形态、子宫内膜血流参数[血流阻力指数（RI）、血管化指数（VI）、血流指数（FI）、血管化血流指数（VFI）、内膜下血流]及内膜容积等数据，并随访妊娠结局。

主要研究结果

试验组脱落5例，对照组脱落4例，共111例患者纳入最终分析。

试验组与对照组的一般情况（年龄、不孕年限、BMI、AMH）比较均无统计学差异（P>0.05）。

内膜转化前后两组间内膜厚度、子宫内膜容积、VI、FI、内膜下血流等比较均无统计学差异（P>0.05）；内膜转化后第3天试验组A型内膜比例显著高于对照组 (16.36% vs. 0%, P<0.05)，血流参数RI显著小于对照组[(0.58±0.07) vs. (0.61±0.05), P<0.05]而VFI显著大于对照组[(4.06±2.17) vs. (2.74±1.98), P<0.05]。

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两组间胚胎种植率（20.4% vs. 16.2%）、临床妊娠率（30.9% vs. 26.8%）以及早期流产率（9.1% vs. 10.7%）均无统计学差异（P>0.05）。

结论

综上所述，不明原因反复种植失败的患者使用G-CSF治疗，可能会获得更好的内膜血供，进而改善子宫内膜容受性，但对临床妊娠结局无明显影响。

来源：生殖医学杂志